Tratamiento de trastornos relacionados con TNF alfa.

Un anticuerpo anti TNFα humano aislado de alta afinidad,

neutralizador, para usar en el tratamiento de psoriasis crónica en placas de moderada a grave en un sujeto administrando el anticuerpo por vía subcutánea al sujeto a una dosis 5 de 40 mg cada dos semanas, de modo que se trate dicha psoriasis crónica en placas de moderada a grave, donde el anticuerpo anti TNFα humano es adalimumab.

Tratamiento de trastornos relacionados con TNF alfa Solicitudes relacionadas

La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la Solicitud Provisional de Estados Unidos N° de Serie 60/397.275 presentada anteriormente, presentada el 19 de julio de 2002. La presente solicitud también reivindica el beneficio de prioridad de la Solicitud Provisional de Estados Unidos N° de Serie 60/411.081 presentada anteriormente, presenta el 16 de septiembre de 2002, y la Solicitud Provisional de Estados Unidos N° de Serie 60/417490 presentada anteriormente, presentada el 10 de octubre de 2002. La presente solicitud también reivindica el beneficio de prioridad de la Solicitud Provisional de Estados Unidos N° de Serie 60/455777 presentada anteriormente, presentada el 18 de marzo de 2003. Puede accederse a las cuatro solicitudes provisionales anteriormente mencionadas a través del archivo del documento US 2004-0136990 A1. Además, la presente solicitud está relacionada con las Patente de Estados Unidos N° 6.090.382, 6.258.562 y 6.509.015. La presente solicitud también está relacionada con la Solicitud Provisional de Estados Unidos N° de Serie 09/801.185, presentada el 7 de marzo de 2001, a la que puede accederse a través del archivo del documento US 2007-0249813 A1; Solicitud de Patente de Estados Unidos N° de Serie 10/302.356, presentada el 22 de noviembre de 2002; a la que puede accederse a través del archivo del documento US 2006-0024293 A1; Solicitud de Patente de Estados Unidos N° de Serie 10/163657, presentada el 2 de junio de 2002 a la que puede accederse a través del archivo del documento US 2012-0177596 A1; y Solicitud de Patente de Estados Unidos N° de Serle 10/133715, presentada el 26 de abril de 2002 a la que puede accederse a través del archivo del documento WO 2004/004633 A2.

Antecedentes de la invención

Las cltoclnas, tales como interleuclna 1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral (TNF) son moléculas producidas por una diversidad de células, tales como monocltos y macrófagos, que se han Identificado como mediadores de procesos inflamatorios. Las citoclnas, Incluyendo TNF regulan la intensidad y duración de la respuesta inflamatoria que se produce como resultado de una lesión o Infección. El TNFa (también denominado TNF) se ha implicado en la patoflslología de una diversidad de enfermedades y trastornos humanos, incluyendo septicemia, infecciones, enfermedades autoinmunes, rechazo de trasplantes y enfermedad de injerto contra hospedador (véase por ejemplo, Moeller et al. (1990) Cytoklne 2: 162; Patente de Estados Unidos N° 5.231.024 de Moeller et al.; Publicación de Patente Europea N° 260 610 B1 de Moeller, A. et al.; Vasilli (1992) Annu. Rev. Immunol. 10: 411; Tracey y Cerami (1994) Annu. Rev. Med. 45: 491).

R. E. Schopf et al.: "Treatment of psoriasis with the chimeric monoclonal antibody against tumor necrosis factor alpha, infliximab", JOURNAL OF THE AMERICAN ACADEMY OF DERMATOLOGY, C.V. MOSBY, ST. LOUIS, MO, Estados Unidos, vol. 46, n° 6, 1 de junio de 2002 divulga un ensayo clínico abierto durante el que los pacientes recibieron infliximab, 5 mg/kg, por vía intravenosa en las semanas 0, 2 y 6.

Sumario de la invención

Existe la necesidad de tratar trastornos relacionados con el TNFa, donde la actividad del TNFa es perjudicial, de una manera segura y eficaz. La presente invención se refiere a anticuerpos para su uso en métodos para tratamiento seguro y eficaz de trastornos relacionados con TNFa en los que la actividad de TNFa es perjudicial. La presente invención proporciona un anticuerpo neutralizante anti-TNFa humano aislado de alta afinidad para su uso en el tratamiento de la psoriasis crónica en placas de moderada a grave en un sujeto administrando el anticuerpo por vía subcutánea al sujeto a una dosis de 40 mg cada dos semanas, de modo que dicha psoriasis crónica en placas de moderada a grave se trate, donde el anticuerpo humano anti TNFa es adalimumab.

También se describe en el presente documento un método para tratar un trastorno relacionado con el TNFa en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo neutralizante de TNFa de alta afinidad, de modo que se trate dicho trastorno. El trastorno relacionado con el TNFa puede ser una espondiloartropatia, un trastorno pulmonar, un trastorno coronario, un trastorno metabólico, anemia, dolor, un trastorno hepático, un trastorno cutáneo, un trastorno de las uñas o vasculitis. En otra realización, el trastorno relacionado con el TNFa es caquexia relacionada con la edad, enfermedad de Alzheimer, edema cerebral, lesión cerebral inflamatoria, síndrome de fatiga crónica, dermatomiositis, relaciones a fármacos, edema en y/o alrededor de la médula espinal, fiebres periódicas familiares, síndrome de Felty, fibrosis, glomérulonefritis (por ejemplo glomérulonefritis postestreptocócica o nefropatía de IgA), desprendimiento de prótesis, poliangitis microscópica, trastorno de tejido conectivo mixto, mieloma múltiple, cáncer y caquexia, trastorno orgánico múltiple, síndrome mielodisplásico, orquitismo, osteolisis, pancreatitis, incluyendo aguda, crónica y absceso pancreático, enfermedad periodontal, polimiositis, insuficiencia renal progresiva, seudogota, pioderma gangrenosa, policondritis recidivante, enfermedad cardíaca reumática, sarcoidosis, colangitis esclerosante, ictus, reparación de aneurisma aórtico toracoabdominal (AAAT), síndrome periódico asociado con el receptor de TNF (TRAPS), síntomas relacionados con la vacunación de la Fiebre Amarilla, enfermedades inflamatorias asociadas con el oído, inflamación del oído crónica,

o inflamación del oído pediátrica. El trastorno relacionado con el TNFa también puede ser un trastorno relacionado con la enfermedad de Crohn, artritis juvenil/enfermedad de Still (ARJ), uveltis, ciática, prostatitis, endometriosis, neovascularización coroidal, lupus, síndrome de Sjógren y degeneración macular húmeda.

El anticuerpo divulgado en el presente documento es un anticuerpo humano aislado, o una parte de unión a antígeno del mismo, que se disocia de TNFa humano con una Kd de 1 x 10'8 M o menos y una constante de velocidad K0ff de 1 x 10'3 s'1 o menos, ambas determinadas mediante resonancia de plasmón superficial, y neutraliza la cltotoxlcldad de TNFa humano en un ensayo de L929 in vitro convencional con una Clsode 1 x 10'7 M o menos.

El anticuerpo divulgado en el presente documento es un anticuerpo humano aislado, o una parte de unión a antígeno del mismo que se disocia de TNFa humano con una constante de velocidad K0tf de 1 x 10"3 s"1 o menos, como se determina por resonancia de plasmón superficial; tiene un dominio CDR3 de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 3, o modificada de SEC ID N°: 3 mediante una única sustitución de alanina en la posición 1, 4, 5, 7 u 8 o por de una a cinco sustituciones conservativas de aminoácidos en las posiciones 1, 3, 4, 6, 7, 8 y/o 9; y tiene un dominio CDR3 de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 4, o modificada a partir de SEC ID N°: 4 mediante una única sustitución de alanina en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 u 11 o por de una a cinco sustituciones de aminoácidos conservativas en las posiciones 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11 y/o 12.

El anticuerpo divulgado en el presente documento es un anticuerpo humano aislado, o una parte de unión a antígeno del mismo, con una región variable de cadena ligera (LCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 1 y una reglón variable de cadena pesada (FICVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 2.

En la realización de la Invención, el anticuerpo es D2E7, también denominado FIUMIRA® o adalimumab.

También se describe en el presente documento un método para tratar a un sujeto que padece un trastorno relacionado con TNFa que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo de TNFa, o un fragmento de unión a antígeno del mismo, donde el anticuerpo se disocia del TNFa con una Kd de 1 x 10'8 M o menos y una constante de velocidad K0tf de 1 x 10'3 s'1 o menos, ambas determinadas mediante resonancia de plasmón superficial, y neutraliza la citotoxicidad del TNFa humano en un ensayo de L929 in vitro convencional con una CI50 de 1 x 10'7 M o menos, de modo que se trata dicho trastorno relacionado con el TNFa.

También se describe en el presente documento un método para tratar a un sujeto que padece un trastorno relacionado con el TNFa que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo de TNFa, o un fragmento de unión a antígeno del mismo, donde el anticuerpo se disocia del TNFa humano con una constante de velocidad Koff de 1 x... [Seguir leyendo]

1. Un anticuerpo anti TNFa humano aislado de alta afinidad, neutralizador, para usar en el tratamiento de psoriasis crónica en placas de moderada a grave en un sujeto administrando el anticuerpo por vía subcutánea al sujeto a una 5 dosis de 40 mg cada dos semanas, de modo que se trate dicha psoriasis crónica en placas de moderada a grave, donde el anticuerpo anti TNFa humano es adalimumab.