Tratamiento de complicaciones vasculares de diabetes.

Péptido que consiste en 7-17 aminoácidos e incluye el hexámero TX1EX2X3E,

en la que X1, X2 y X3 pueden ser cualquier aminoácido natural o no natural, en el que el péptido no muestra actividad de unión al receptor de TNF y es cíclico, para su uso en el tratamiento o la prevención de complicaciones vasculares en pacientes con diabetes.

Tratamiento de complicaciones vasculares de diabetes

La presente invención se refiere a procedimientos para la prevención y el tratamiento de complicaciones vasculares de diabetes.

La diabetes mellitus es una enfermedad metabólica común afectando en todo el mundo a aproximadamente 150 millones de personas en 2000 y que se ha predicho que aumentará a 220 millones en 2010. La diabetes y las complicaciones asociadas a la misma se han convertido en un problema de salud pública de considerable magnitud. Las enfermedades cardiovasculares provocan la mayor parte del exceso de morbimortalidad en diabetes mellitus. Los adultos con diabetes tienen un riesgo aumentado de 2 a 4 veces de eventos cardiovasculares con respecto a los que no tienen diabetes. Las enfermedades cardiovasculares constituyen hasta el 80 % del exceso de mortalidad prematura en pacientes diabéticos. Debido a la elevada morbimortalidad prematura asociada a esta enfermedad, la prevención de estas complicaciones es un asunto clave.

En diabetes, la disfunción del endotelio vascular se considera un factor importante en la patogénesis de micro- y macroangiopatía diabética. Hay tres fuentes principales que contribuyen a la disfunción endotelial en diabetes: i) la hiperglucemia y sus secuelas bioquímicas inmediatas alteran directamente la función endotelial; ii) glucosa alta, que influye en la célula endotelial operando indirectamente mediante la síntesis de factores de crecimiento y agentes vasoactivos en otras células y altera la permeabilidad de la monocapa endotelial; iii) los componentes del síndrome metabólico que pueden afectar endotelialmente (Schalkwijk y col., Clin. Sci. 109 (2005), 143-159).

Woodman y col. (Life Sciences 82 (2008): 847-854) divulga un péptido natriurético atrial (ANP) para prevenir la disfunción endotelial inducida por diabetes. Según este estudio, el ANP mejora el estrés oxidativo vascular con respecto a la función endotelial independiente de cualquier efecto sobre niveles de glucosa en plasma, en un modelo

de rata.

Es un objeto de la presente Invención proporcionar medios para reducir el impacto patológico de complicaciones vasculares en pacientes con diabetes.

En consecuencia, la presente Invención proporciona un péptido que consiste en 7-17 aminoácidos y que incluye el hexámero TX1EX2X3E adyacente, en el que X1, X2 y X3 pueden ser cualquier aminoácido natural o no natural, en la que el péptido no muestra actividad inflamatoria específica de TNF (Hribar y col., Eur. J. Immunol. 1999; Elia y col., AJRCCM 2003; véase también la sección de ejemplos) y es cíclico, para su uso en el tratamiento y la prevención de complicaciones vasculares en pacientes con diabetes.

X1, X2 y X3 se eligen preferentemente de los 20 aminoácidos estándar naturales de la serie básica de aminoácidos para la síntesis de proteínas naturales; incluso más preferentemente X1, X2 y X3 se eligen de los aminoácidos naturales con cadena lateral hidrófoba (Ala, lie, Leu, Met, Val, Pro y Gly). Son específicamente preferentemente (independientemente uno de otro) X1 = Pro; X2 y X3 = Gly, Ala, Val, Leu o lie; siendo preferentemente X2X3 un dipéptido seleccionado de Gly-Ala, Gly-Val, Ala-Gly or Ala-Val.

Preferentemente, el péptido para su uso según la presente invención consiste en 7-17 aminoácidos y contiene el hexámero TPEGAE (SEC ID N°: 4), en la que el péptido es cíclico y no tiene ninguna actividad de unión al receptor de TNF.

Una realización particularmente preferente de la presente invención se refiere a un péptido cíclico que consiste en una secuencia de aminoácidos consecutivos seleccionados del grupo

- QRETPEGAEAKPWY (SEC ID N°: 5)

- PKDTPEGAELKPWY (SEC ID N°: 6)

- CGQRETPEGAEAKPWYC (SEC ID N°: 1) y

- CGPKDTPEGAELKPWYC (SEC ID N°: 7)

y fragmentos de al menos siete aminoácidos que contienen el hexámero TPEGAE, para su uso en el tratamiento y la prevención de complicaciones cardiovasculares en pacientes con diabetes, en la que el péptido no muestra ninguna actividad de unión al receptor de TNF.

Los péptidos para su uso según la presente invención se conocen, por ejemplo de la patente europea EP 1 264 599 B1 para su uso en el tratamiento de edema pulmonar.

Sorprendentemente, estos péptidos han resultado ser específicamente beneficiosos para el tratamiento y la prevención de complicaciones vasculares en pacientes con diabetes. La presente invención se refiere, por lo tanto, al uso de estos péptidos para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento y la prevención de complicaciones vasculares en pacientes con diabetes.

El tipo de diabetes que se va a tratar o a prevenir según la presente invención puede ser cualquier clase de diabetes común, preferentemente diabetes de tipo 1 y diabetes de tipo 2, diabetes gestacional, diabetes esteroidea (inducida por dosis elevadas de glucocorticoides) y diversas formas de diabetes monogénica; no obstante, el tipo I y el tipo II son las enfermedades diana preferentes para la presente Invención, especialmente la diabetes de tipo II. Se divulga un procedimiento para el tratamiento y la prevención de complicaciones vasculares en pacientes con diabetes en el que se administra una cantidad eficaz de un péptldo para su uso según la presente invención (o una mezcla de dichos péptidos) a un paciente con diabetes que tiene, o está en riesgo de desarrollar, una complicación vascular tal como se describe en el presente documento.

La diabetes se caracteriza por una hiperglucemla recurrente o persistente y se diagnostica mediante demostración de uno cualquiera de los puntos siguientes:

- Nivel de glucosa en sangre en ayunas de, o superior a, 7,0 mmol/l (126 mg/dl (según la definición actual (OMS), dos mediciones de glucosa en ayunas superiores a 126 mg/dl (7,0 mmol/l) se considera diagnóstico de diabetes mellltus)

- Glucosa en plasma de, o superior a, 11,1 mmol/l (200 mg/dl) dos horas después de una carga de glucosa por vía oral de 75 g como en un ensayo de tolerancia a la glucosa

- Síntomas de hlperglucemia y glucosa en plasma casual de, o superior a, 11,1 mmol/l (200 mg/dl)

- Glucohemogloblna (hemoglobina A1C) de, o superior a, 6,5 (Este criterio se recomendó por la Asociación Estadounidense de la Diabetes en 2010; debe ser aún adoptado por la OMS)

Se considera que los pacientes con niveles de glucosa en ayunas de 100 a 125 mg/dl (5,6 a 6,9 mmol/l), tienen glucosa en ayunas alterada. Se considera que los pacientes con glucosa en plasma de, o superior a, 140 mg/dl (7,8 mmol/l), pero no superior a 200 mg/dl (11,1 mmol/l), dos horas después de una carga de glucosa por vía oral de 75 g, tienen tolerancia a la glucosa alterada. De estos dos estados prediabéticos, el último, en particular, es un factor principal de riesgo de progresión a una verdadera diabetes mellitus, así como de enfermedad cardiovascular (como una complicación vascular principal en pacientes con diabetes).

Las complicaciones vasculares en pacientes con diabetes pueden estar provocadas por micro- y macroangiopatía. La mlcroanglopatía retinal y la renal causan retinopatía y nefropatía diabética, respectivamente, y la microangiopatía de los vasos de los nervios es importante en la patogénesis de neuropatía. La macroangiopatía en diabetes consiste principalmente en una forma acelerada de aterosclerosis y afecta a las arterias coronaria, carótida y periférica, aumentando de este modo el riesgo de infarto de miocardio, apoplejía y enfermedad del pie diabético. Ensayo clínicos extensos sobre diabetes, tanto de tipo I como de tipo II, han demostrado que la hiperglucemia tiene un papel importante en la patogénesis de complicaciones microvasculares, tales como hiperpermeabilidad cardiaca microvascular. La hipertensión, el tabaquismo, la hipercolesterolemia, la dislipidemia, la obesidad y la hiperhomocisteinemia son causas principales adicionales de microangiopatía.

El riesgo de macroangiopatía no parece estar muy relacionado con la hiperglucemia, pero está relacionado con factores de riesgo generales de aterotrombosis, tales como la edad, el tabaquismo, la hipertensión, la hipercolesterolemia, la lispidemia, la obesidad y la hiperhomocisteinemia. Todos los factores mencionados anteriormente crean un estado de daño constante y progresivo a la pared vascular, manifestado por un proceso inflamatorio de grado bajo y disfunción endotelial. Como ya se ha indicado anteriormente (Schalkwijk y col., 2005), la disfunción del endotelio vascular se considera un factor importante en la patogénesis de micro- y macroangiopatía. Los parámetros implicados en complicaciones vasculares durante la diabetes son una disfunción de la capacidad de vasorrelajación y... [Seguir leyendo]

1. Péptido que consiste en 7-17 aminoácidos e incluye el hexámero TX1EX2X3E, en la que X1, X2 y X3 pueden ser cualquier aminoácido natural o no natural, en el que el péptido no muestra actividad de unión al receptor de TNF y es cíclico, para su uso en el tratamiento o la prevención de complicaciones vasculares en pacientes con diabetes.

2. Péptido que consiste en 7-17 aminoácidos e incluye el hexámero TPEGAE, en el que el péptido no muestra actividad de unión al receptor de TNF y es cíclico, para su uso en el tratamiento o la prevención de complicaciones vasculares en pacientes con diabetes.

3. Péptido cíclico que consiste en una secuencia de aminoácidos consecutivos seleccionados del grupo que consiste en

- QRETPEGAEAKPWY

- PKDTPEGAELKPWY

- CGQRETPEGAEAKPWYC y

- CGPKDTPEGAELKPWYC

y fragmentos de al menos siete aminoácidos que contienen el hexámero TPEGAE para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento o la prevención de complicaciones vasculares en pacientes con diabetes;

en el que el péptido no muestra actividad de unión al receptor de TNF.

4. El péptido para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento de micro- y macroangiopatía, infarto de miocardio, hiperpermeabilidad cardiaca microvascular, apoplejía, neuropatía, retinopatía, nefropatía o enfermedad del pie diabético en un paciente con diabetes.

5. El péptido para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque tiene la secuencia de aminoácidos CGQRETPEGAEAKPWYC y está ciclado a través de los residuos de C.

6. El péptido para su uso según la reivindicación 5, caracterizado porque está ciclado mediante un enlace disulfuro entre los residuos de C.

7. Composición farmacéutica que comprende un péptido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un vehículo farmacéutico para su uso en el tratamiento o la prevención de complicaciones vasculares en pacientes con diabetes.