Composición que comprende un péptido y un inhibidor de la neuraminidasa vírica.

Composición que comprende

- un péptido, que está constituido por 7-17 aminoácidos adyacentes y comprende el hexámero TX1EX2X3E,

en el que X1, X2 y X3 pueden ser cualquier aminoácido natural o no natural, no presentando el péptido ninguna actividad de unión al receptor de TNF y estando ciclado, y

- un inhibidor de la neuraminidasa vírica.

Composición que comprende un péptido y un inhibidor de la neuraminidasa vírica

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la gripe.

En el caso de seres humanos la gripe es una enfermedad de las vías respiratorias y de la totalidad del organismo causada por virus de la gripe. Los virus de la gripe pertenecen a la familia de los ortomixovirus, que está caracterizada por un genoma de ARN segmentado en orientación de cadena negativa. Los representantes relevantes para seres humanos son los virus de la gripe A y de la gripe B, siendo conocido particularmente el subtipo A como patógeno de enfermedades de las vías respiratorias muy febriles. Además de su importancia veterinaria, todos los virus de la gripe poseen un potencial zoonótico, es decir, es posible una transferencia de gallinas o cerdos a seres humanos.

La gripe aparece periódicamente como pandemia, originándose la mayor parte de las veces en Asia sudoriental y China y expandiéndose desde allí por todo el mundo. Las pandemias de virus de la gripe están asociadas con un número elevado de fallecimientos, no solo en ancianos, sino también en jóvenes. Según la OMS, la gripe estacional anual provoca aproximadamente de 3 a 5 millones de casos de enfermedad grave, con una tasa de fallecimientos de 25. a 5.. La causa de fallecimiento más habitual es la neumonía por gripe con insuficiencia pulmonar como consecuencia, pero se presentan también lesiones cardiovasculares tales como miocarditis (inflamación del miocardio) o pericarditis (inflamación del pericardio). También se consideran una inflamación del encéfalo y/o de las meninges (meningoencefalitis) o la lesión de otros sistemas de órganos (particularmente riñones) como causas de fallecimiento más habituales.

El tiempo de incubación es normalmente de 4-5 días, pero también más corto. La enfermedad comienza con la aparición súbita de dolor de cabeza, sensación de frío, escalofríos y tos. Les sigue una fiebre alta de hasta 41 °C, dolor muscular, pérdida de apetito y sensación de debilidad general. Esta fase dura aproximadamente 3 días, después la fiebre disminuye y a partir del sexto día, la mayor parte de las veces, se reduce a unos valores normales, el virus se elimina del organismo. La tos puede perdurar varias semanas.

Una gripe grave con riesgo para la vida aparece cuando se desarrolla en asociación con los síntomas descritos una inflamación pulmonar intersticial vírica primaria (a menudo hemorrágica). Aparece, además de en personas debilitadas, también en aproximadamente el 25 % de personas sanas o sin lesiones previas y puede durar hasta 2 semanas. Una inflamación pulmonar de este tipo puede demostrarse mediante el aumento del peso pulmonar.

Las inflamaciones pulmonares pueden estar causadas también de forma secundaria por una sobreinfección bacteriana (entre otras bacterias, por Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus y Haemophilus ¡nfluenzae). Los factores que favorecen estas complicaciones son, entre otros, otras enfermedades pulmonares (por ejemplo, asma), inmunodeflciencia, la edad (niños pequeños y ancianos), diabetes, lesiones pulmonares, fumar. Las personas con estas complicaciones son, por lo tanto, el grupo objetivo prioritario para la vacunación.

Los virus de la gripe alcanzan el organismo mediante infección por gotitas e infectan mediante la unión de la proteína HAP a restos de ácido neuramínico terminales de las células epiteliales de la mucosa de la boca, la nariz y de la faringe. Desde aquí se propagan al aparato respiratorio inferior. Se pueden observar destrucciones celulares en los epitelios ciliados y las capas dérmicas productoras de mucosidad de todas las regiones del aparato respiratorio. Si se desarrolla una inflamación intersticial primaria, el virus se transfiere a las células del parénquima pulmonar. Se encuentran inflamaciones fuertes de las paredes alveolares, cuyo epitelio a menudo está completamente destrozado debido a la destrucción de células. Una inflamación del tejido pulmonar de este tipo puede demostrarse mediante el aumento del peso pulmonar.

Existen tratamientos tanto preventivos como también terapéuticos. De este modo existen a disposición vacunas contra infecciones por gripe A y por gripe B. Estas son, a este respecto, virus muertos que se han cultivado en huevos de gallina y/o cultivo celular. La inmunización logra en aproximadamente dos semanas después de la vacuna su actividad completa. No obstante, debido a la alta variabilidad de los virus de la gripe, las vacunas deben adaptarse anualmente a los subtipos o variantes de subtipos de virus que se encuentren actualmente en circulación.

Además, se usan los inhibidores de la neuraminidasa vírica (zanamivir, oseltamivir) que impiden la solubilidad de partículas víricas replicadas nuevas desde la célula huésped. Preferentemente se usan poco después de una infección realizada y comprobada por virus de la gripe, para limitar la propagación de virus en la fase temprana de la infección (documento WO 23/26567 A2).

Los inhibidores de la neuraminidasa vírica intervienen solo, sin embargo, en la proliferación de virus, pero no pueden inactivar los virus que se encuentran ya en el organismo. Los inhibidores de la neuraminidasa pueden contribuir solo acortando la duración de la enfermedad mínimamente (en promedio, en adultos, en un día).

El objetivo de la presente invención es aumentar claramente el efecto terapéutico de inhibidores de este tipo de la replicación vírica. Con la presente invención se pondrán a disposición composiciones farmacéuticas mejoradas para el tratamiento de infecciones por virus de la gripe.

Por lo tanto, la presente Invención se refiere a una composición que comprende

- un péptido, que está constituido por 7-17 aminoácidos adyacentes y comprende el hexámero TX1EX2X3E, en el que X1, X2 y X3 pueden ser cualquier aminoácido natural o no natural, no presentando el péptido ninguna actividad de unión al receptor de TNF y estando ciclado, y

- un inhibidor de la neuraminidasa vírica, particularmente para su uso para la prevención y el tratamiento de la gripe.

Se ha establecido según la invención que el efecto de inhibidores de la neuraminidasa puede mejorarse, sorprendentemente, cuando se usa un péptido, tal como se ha definido anteriormente, en combinación con un inhibidor de la neuraminidasa para el tratamiento de infecciones de gripe. También se indica con ello el uso profiláctico de la composición según la invención. Se ha demostrado que la presente invención es particularmente eficaz en el tratamiento de inflamaciones pulmonares causadas por virus de la gripe.

Los péptidos que se usan según la invención son conocidos, por ejemplo, por la patente europea EP 1 264 599 B1 (o por los documentos US 27/2993 A, WO 94/18325 A1 o WO 28/148545 A1) y se han usado en el estado de la técnica para el tratamiento de acumulaciones de líquidos (edemas pulmonares) y particularmente para la reabsorción de estas acumulaciones de líquidos. Sin embargo, estos péptidos son adecuados también, sorprendentemente para influir en la corriente de líquido que se dirige en dirección opuesta a través del endotelio de los capilares hacia el interior del epitelio del pulmón y, por lo tanto, también pueden usarse para prevenir y tratar la hiperpermeabilidad de células epiteliales y células endoteliales (documento WO 21/99556 A).

Estos péptidos, conocidos de por sí, que se usan según la invención conjuntamente con el inhibidor de la neuraminidasa no presentan ninguna actividad de unión al receptor de TNF (Hribar y col., Eur. J. Immunol. 1999; Elia y col., AJRCCM 23; véase también: la sección de ejemplos, más adelante) y están ciclados. Variantes preferentes de estos péptidos están constituidas por 7-17 aminoácidos adyacentes y contienen el hexámero TPEGAE (SEC ID N° 4).

Mientras que, no obstante, el documento WO 21/99556 A1, así como también el documento EP 1 264 599 A1, se refieren al tratamiento de determinados síntomas patológicos en el pulmón y no a la prevención y el tratamiento de una enfermedad causada por un determinado patógeno, el uso según la presente invención es completamente distinto:

Tal como se ha comprobado en el transcurso del trabajo para la presente invención, los péptidos según lo reivindicado (entre otros, según el documento WO 21/99556 A1) favorecen el efecto de los inhibidores de la neuraminidasa de un modo sinérgico en el preparado de combinación según la invención. El uso según la presente invención se refiere directamente, por lo tanto, a la infección por virus de la gripe y no a los síntomas generales que pueden desencadenarse por varios patógenos distintos... [Seguir leyendo]

1. Composición que comprende

- un péptido, que está constituido por 7-17 aminoácidos adyacentes y comprende el hexámero TX1EX2X3E, en el que X1, X2 y X3 pueden ser cualquier aminoácido natural o no natural, no presentando el péptido ninguna actividad de unión al receptor de TNF y estando ciclado, y

- un inhibidor de la neuraminidasa vírica.

2. Composición según la reivindicación 1, en la que el péptido está constituido por 7-17 aminoácidos adyacentes y comprende el hexámero TPEGAE.

3. Composición según la reivindicación 1 o 2, en la que el péptido ciclado está constituido por una secuencia de aminoácidos consecutivos, seleccionada del grupo constituido por QRETPEGAEAKPWY, PKDTPEGAELKPWY, CGQRETPEGAEAKPWYC, CGPKDTPEGAELKPWYC y fragmentos de al menos 7 aminoácidos de las mismas, fragmentos que presentan el hexámero TPEGAE.

4. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el péptido comprende la secuencia de aminoácidos CGQRETPEGAEAKPWYC y está ciclado a través de los restos de C.

5. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el péptido está ciclado a través de un puente disulfuro entre los restos de C.

6. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el inhibidor de la neuraminidasa vírica es zanamivir u oseltamivir.

7. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y está preparada como composición farmacéutica adecuada para la administración a seres humanos.

8. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable que está seleccionado entre agua, en particular agua para inyectables, sal común, fosfato de sodio, acetato de sodio, carbonato de sodio, citrato, glicina, glicilglicina, histidina, lisina, arginina, TRIS, citrato de sodio, solución de Ringer, dextrosa, manitol, trehalosa, sacarosa, sorbitol, fructosa, maltosa, lactosa o dextrano, solución de Hank, aceite fijado, oleato de etilo, sustancias que mejoran la isotonía y la estabilidad química, conservantes, proteínas farmacéuticamente aceptables, polisacáridos, polijácidos lácticos), poli(ácidos glicólicos), aminoácidos poliméricos y copolímeros de aminoácidos.

9. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque, de forma independiente entre sí, comprende

- el péptido en una cantidad de 1 pg a 1 g, preferentemente de 1 pg a 1 g, particularmente de 1 mg a 1 mg, y

- el inhibidor de la neuraminidasa vírica en una cantidad de 1 pg a 1 g, preferentemente de 1 pg a 1 g,

particularmente de 1 mg a 2 mg.

1. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque está presente en forma líquida y, de forma independiente entre sí, comprende

- el péptido en una cantidad de 1 pg a 1 g, preferentemente de 1 pg a 1 g, particularmente de 1 mg a 1 mg, y

- el inhibidor de la neuraminidasa vírica en una cantidad de 1 pg a 1 g, preferentemente de 1 pg a 1 g,

particularmente de 1 mg a 2 mg,

y está presente en un volumen de ,5 a 1 mi, particularmente en un volumen de 1 a 5 mi.

11. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 1, caracterizada porque el péptido y/o el inhibidor de la neuraminidasa vírica están presentes en una formulación en polvo nebulizable o en una formulación líquida nebulizable.

12. Kit que comprende los componentes siguientes, en cada caso previstos en recipientes separados entre sí:

- un péptido que está constituido por 7-17 aminoácidos adyacentes y comprende el hexámero TX1EX2X3E, en el que X1, X2 y X3 pueden ser cualquier aminoácido natural o no natural, no presentando el péptido ninguna actividad de unión al receptor de TNF y estando ciclado, y

- un inhibidor de la neuraminidasa vírica.

13. Kit según la reivindicación 12, caracterizado porque los componentes previstos en cada caso en recipientes separados son tal como se definen en una de las reivindicaciones 1 a 11.

14. Composición que comprende

- un péptido que está constituido por 7-17 aminoácidos adyacentes y comprende el hexámero TX1EX2X3E, en el que

X1, X2 y X3 pueden ser cualquier aminoácido natural o no natural, no presentando el péptido ninguna actividad de

unión al receptor de TNF y está ciclado, y

- un inhibidor de la neuraminidasa vírica.

para usar en la prevención y el tratamiento de la gripe.

15. Composición que comprende

- un péptido que está constituido por 7-17 aminoácidos adyacentes y comprende el hexámero TX1EX2X3E, en el que

X1, X2 y X3 pueden ser cualquier aminoácido natural o no natural, no presentando el péptido ninguna actividad de unión al receptor de TNF y estando ciclado, y

- un inhibidor de la neuraminidasa vírica

para usar en una inflamación pulmonar que está causada por la gripe.

16. Kit que comprende los componentes siguientes, en cada caso previstos en recipientes separados entre sí:

- un péptido que está constituido por 7-17 aminoácidos adyacentes y comprende el hexámero TX1EX2X3E, en el que X1, X2y X3 pueden ser cualquier aminoácido natural o no natural, no presentando el péptido ninguna actividad de unión al receptor de TNF y estando ciclado, y

- un inhibidor de la neuraminidasa vírica

para usar en la prevención y el tratamiento de la gripe.