Péptidos cíclicos para la regulación de canales iónicos vectoriales.

Compuesto orgánico cíclico, que comprende la secuencia de aminoácidos GQRETPEGAEAKPWY además de uno o dos aminoácidos adicionales,

caracterizado en que no dispone de grupo carboxilo C-terminalmente y/o grupo amino N-terminalmente, en donde uno de los aminoácidos es un aminoácido no natural, seleccionado de ornitina o un omega-aminoácido, y en donde el cierre del anillo se forma entre una cadena lateral de un aminoácido con el extremo C-terminal de otro aminoácido, o el cierre del anillo se produce por medio de un aminoácido no natural; o

el compuesto orgánico cíclico es un compuesto de la SEQ ID NO: 1**Fórmula**

Péptidos cíclicos para la regulación de canales iónicos vectoriales

La invención se refiere a compuestos orgánicos y composiciones farmacéuticas de los mismos, que son adecuados para la regulación de canales iónicos vectoriales, de enfermedades que se asocian con la función pulmonar y para el tratamiento de edemas.

Estado de la técnica

El transporte de líquidos a través de capas de células y tejidos se basa principalmente en un gradiente osmótico mediante un transporte iónico vectorial, por ejemplo, transporte de sodio. Esto se realiza principalmente mediante canales iónicos fuertemente regulados y vitalmente significativos, como por ejemplo, el complejo del canal de sodio epitelial (ENaC) (Ware L.B. y Matthay M.A. New England J Med 21; 342/18: 1334-1359. Matthay et al., Am J Physiol 1996; 27:L487-L53; Berthiaume Y. y Matthay MA. Respiratory Physiology & Neurobiology 159 (27) 35- 359). El agua sigue este gradiente pasivamente, entre otros a través de canales de agua especiales, como el canal de agua acuaporina V. Por tanto, una regulación médica del transporte iónico vectorial a través de células y tejidos produce la posibilidad de regular el contenido en líquido de tejidos, así como el tratamiento preventivo o terapéutico de enfermedades que están ligadas a una acumulación de líquido en el tejido.

Cuando se menciona un edema, se quiere decir una acumulación patológica de líquido en un órgano, como por ejemplo, los pulmones, pero también el cerebro o la piel. Mediante un edema de los pulmones se quiere decir un edema pulmonar. El edema pulmonar se basa principalmente en el desequilibrio entre extravasación de líquido y resorción de líquido. Con mucha frecuencia también está dañada la permeabilidad del tejido pulmonar, de modo que tiene lugar un suministro de líquido aumentado, y el líquido se acumula en los alveolos pulmonares.

El edema pulmonar como consecuencia de una falta de transporte de retorno de líquido de los alveolos pulmonares en el Intersticio es particularmente significativo en la lesión pulmonar aguda (LPA), en el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), en el síndrome respiratorio agudo grave (SRAG), en neumonía, en gripe y otras enfermedades pulmonares causadas por bacterias o virus. Sin embargo, el edema pulmonar también desempeña un papel Importante en otras enfermedades pulmonares, como los daños pulmonares inducidos por respiración artificial, trasplantes de pulmones, daños pulmonares asociados con transfusión, administración terapéutica de IL-2 o asma.

Como resultado de una acumulación de líquido aumentada en el tejido u órgano, por ejemplo, los pulmones, el necesario intercambio de gas se dificulta o limita por completo. Nada del oxígeno del aire de respiración llega a la sangre, de modo que se pueden producir daños a órganos potencialmente mortales debido a la falta de oxígeno.

Lucas y col (Lucas R et al. Science 1994, 263: 814) describen un péptido derivado de la región Ser(99) a Glu(116) del factor de necrosis tumoral, que puede regular el contenido en líquido de los alveolos pulmonares. Este péptido con la secuencia CGQRETPEGAEKPWYC es también el objeto del documento WO/9149.

También un péptido para la regulación del contenido en líquido de los alveolos con la secuencia

CGTKPIELGPDEPKAVC se Incluye en el documento EP 2 9 23, y un péptido con la secuencia

LSPGQRETPEGAEAKPWYE se incluye en el documento W29/7399.

Hasta ahora no hay ninguna terapia o tratamiento selectivo y médicamente utilizable para la regulación de los canales iónicos vectoriales en células y tejidos, en particular para la regulación de canales iónicos vectoriales del tejido pulmonar. Hasta ahora tampoco hay ninguna terapia selectiva para la regulación del transporte de iones vectorial de los pulmones en particular para el tratamiento del edema pulmonar. En general se intenta dar a los pacientes con un edema pulmonar respiración artificial para asegurar el suministro de oxígeno en la sangre y por tanto a los órganos.

Por tanto, la presente invención tiene como objeto proporcionar sustancias orgánicas y bioactivas que sean adecuadas para la activación vectorial de los canales iónicos. En particular es el objeto de la presente invención

proporcionar tales sustancias orgánicas y bioactivas, que se pueden usar para la activación de canales iónicos de

sodio epiteliales de los pulmones y para el tratamiento selectivo del edema pulmonar.

Sorprendentemente se han encontrado ahora compuestos orgánicos, que son adecuados para resolver el problema que se ha planteado.

En un aspecto la presente invención proporciona un compuesto orgánico cíclico que comprende la secuencia de aminoácidos GQRETPEGAEAKPWY además de uno o dos aminoácidos más, y que se caracteriza en que no dispone de grupo carboxilo C-terminalmente y/o grupo amino N-terminalmente, en donde uno de los aminoácidos es un aminoácido no natural, seleccionado de orn¡tina o un omega-aminoácido, y en donde el cierre del anillo se forma entre una cadena lateral de un aminoácido con el extremo C de otro aminoácido, o el cierre del anillo se alcanza por medio de un aminoácido no natural; o el compuesto cíclico orgánico es un compuesto de la SEQ ID NO: 1

HNGly-GInArg-Glu-ThrPro-GluGly-Ala-GluAlaLys-ProTrpTyrGlyC=

O H

-C-íp-CHj-CHj-CH CH NH,

-N-

H

Un compuesto orgánico, cíclico, o los compuestos orgánicos cíclicos, que se proporcionan según la invención, también se denominan en esta solicitud como "compuesto(s) según la presente invención".

Un compuesto según la presente invención incluye un compuesto en cualquier forma, por ejemplo, en forma libre y en forma de cocristales, por ejemplo, en forma de una sal, o en forma de un solvato, o en forma de una sal y un solvato.

En un aspecto adicional la presente invención proporciona un compuesto según la presente invención en forma de una sal.

Preferiblemente tales sales incluyen sales farmacéuticamente aceptables, aunque se incluyen sales farmacéuticamente no aceptables, por ejemplo, con el fin de producir, aislar, purificar un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, la presente invención incluye una sal de un compuesto de la presente invención con ácido trifluoroacético, que por ejemplo se puede producir, en la producción de un compuesto de la presente invencbn.

Un compuesto de la presente invención en forma de una sal incluye una sal metálica o una sal de adición ácida. Las sales metálicas incluyen, por ejemplo sales alcalinas o alcalinotérreas, las sales de adición ácida una sal de un compuesto según la presente invención con un ácido.

Un compuesto según la presente invención en forma libre, opcionalmente en forma de un solvato, se puede convertir en un compuesto adecuado en forma de una sal, en forma de no solvato o en forma de un solvato, y viceversa.

En compuestos según la presente invención sorprendentemente determinadas secuencias de aminoácidos en combinación con cierres de anillo desconocidos hasta ahora en péptidos y con la formación de enlaces amida intermoleculares desconocidos hasta ahora en péptidos producen compuestos orgánicos cíclicos, en donde tales compuestos pueden regular de forma totalmente inesperada canales iónicos vectoriales en células y tejidos, por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden regular el complejo del canal de sodio epitelial, y eso parcialmente en mayor medida que péptidos previamente conocidos pero diferentes estructuralmente.

Se ha puesto de manifiesto sorprendentemente que un compuesto según la presente invención contiene la secuencia de aminoácidos GQRETPEGAEAKPWY.

El aminoácido no natural en un compuesto según la presente invención preferiblemente se selecciona de ornitina o un omega-aminoácido, en particular un ácido omega-amino-alcanoico de (C3-8), especialmente de ácido 3-amino- propanoico, ácido gamma-aminobutírico, ácido 5-amino-pentanoico, ácido 6-amino-hexanoico y ácido 7-amino- heptanoico, especialmente el aminoácido no natural está unido a través de enlaces amida.

En un aspecto adicional la presente invención proporciona un compuesto según la presente invención, en el que el aminoácido no natural se selecciona de ornitina o un omega-aminoácido; en particular el aminoácido no natural está unido a través de enlaces amida.

En un compuesto según la presente invención preferiblemente el cierre del anillo se forma entre una cadena lateral de un aminoácido con el extremo C de otro aminoácido, especialmente entre una cadena lateral de ornitina o lisinq con el extremo C de un aminoácido natural, en particular una glicina.

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1. Compuesto orgánico cíclico, que comprende la secuencia de aminoácidos GQRETPEGAEAKPWY además de uno o dos aminoácidos adicionales, caracterizado en que no dispone de grupo carboxilo C-terminalmente y/o grupo amino N-terminalmente, en donde uno de los aminoácidos es un aminoácido no natural, seleccionado de ornitina o un omega-aminoácido, y en donde el cierre del anillo se forma entre una cadena lateral de un aminoácido con el extremo C-terminal de otro aminoácido, o el cierre del anillo se produce por medio de un aminoácido no natural; o

el compuesto orgánico cíclico es un compuesto de la SEQ ID NO: 1

HNGly-GIn-Arg-GluThr-Pro-Glu-GlyAla-Glu-AlaLys-Pro-Trp-Tyr-GlyC=

f? V

-C(j)CH¡CH^CH NH,

* CH-N-

2. Compuesto orgánico cíclico según la reivindicación 1, caracterizado en que el omega-aminoácido es un ácido omega-am¡noalcano¡co(C3-i2).

3. Compuesto orgánico cíclico según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado en que el omega- aminoácido se selecciona de ácido 3-aminopropanoico, ácido gamma-aminobutírico, ácido 5- amlnopentanolco, ácido 6-aminohexanolco y ácido 7-aminoheptanoico.

4. Compuesto orgánico cíclico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado en que el aminoácido no natural se une mediante enlaces amida.

5. Compuesto orgánico cíclico según la reivindicación 1, caracterizado en que el cierre del anillo se efectúa entre una cadena lateral de la ornitina con el extremo C-terminal de otro aminoácido natural, en particular

glicina.

6. Compuesto orgánico cíclico según la reivindicación 1, en el cual el compuesto es un compuesto de la fórmula

SEQ ID NO: 1

HN-GlyGInArg-GluThr-Pro-Glu-GlyAlaGluAlaLys-Pro-Trp-Tyr-GlyC=

O H II I

-C-C-CHCH^-CHjCHN- I H

NH2

SEQ ID NO: 2

HNGly-GIn-Arg-Glu-Thr-Pro-Glu-Gly-AlaGlu-AlaLys-Pro-Trp-Tyr-GlyC=

O H II I

-CCCHjCHCHjJ¡j- NH,

SEQ ID NO: 3

H-N-Gly-Gln-Arg-Glu-Thr-Pro-Glu-Gly-Ala-G.lu-Ala-Lys-Pro-Trp-Tyr-Gly-C=

H

I

-------------------------------C-CH2-CH2-CH2-CH2-N :------------------------------

II

O

SEQ ID NO: 4

H-N-Gly-Gln-Arg-Glu-Thr-Pro-Glu-Gly-Ala-Glu-Ala-Lys-Pro-Trp-Tyr-Gly-C=

H

* I

-------------------------------c-ch2-ch2-ch2-n-----------------------------------------------

II

o

SEQ ID NO: 5

H-N-Gly-GIn-Arg-Glu-Thr-Pro-Glu-Gly-Ala-GlU'Ala-Lys-Pro-Trp-Tyr-Asp-COOH

H

I

---------------------------C-CH2-CH2-CH2-N-C-CH2--------------------------------

SEQ ID NO: 6

H-N-Gly-GIn-Arg-Glu-Thr-Pro-Glu-Gly-Ala-Glu-Ala-Lys-Pro-Trp-Tyr-Glu-COOH

H

I

--------------------------C-CH,-CH,-N-C-CH2-CH2------------------------------

II II

O O

SEQ ID NO: 7

H-N-Gly-Gln-Arg-Glu-Thr-Pro-Glu-Gly-Ala-Glu-Ala-Lys-Pro-Trp-Tyr-C=

H

I

--------------------- C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-N----------------------

II

O

SEQ ID NO: 8

H-N-Gly-Gln-Arg-Glu-Thr-Pro-Glu-Gly-Ala-Glu-Ala-Lys-Pro-Trp-Tyr-Gly-C=

H

I

---------------------C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-N ----------------------------------1

II

O

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en forma de una sal.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso como un medicamento.

9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado en que el compuesto se usa para

la regulación de canales iónicos vectoriales, en particular de canales iónicos de los pulmones, para el tratamiento de enfermedades que se asocian con la función pulmonar, en particular para el tratamiento de lesión pulmonar aguda (LPA), el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), el síndrome respiratorio agudo grave (SRAG), neumonía, inflamaciones pulmonares víricas, como infecciones por el virus de la gripe o RSV, en insuficiencia multiorgánica, en daños pulmonares inducidos por respiración artificial, en trasplante de pulmones, en daños pulmonares asociados con transfusión, en la administración terapéutica de IL-2 o en asma; y para el tratamiento de edemas, en particular para el tratamiento de edema pulmonar.

1. Composición farmacéutica caracterizada en que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

11. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada en que comprende el compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

12. Composición farmacéutica según la reivindicación 11 caracterizada en que el excipiente farmacéuticamente

aceptable comprende un soporte o diluyente.

13. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 11 o 12 caracterizada en que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en asociación con uno o más rellenos, aglutinantes, disgregantes, mejoradores de las propiedades de flujo, lubricantes, saborizantes, azúcares o 1 edulcorantes, aromas, conservantes, sustancias con efecto estabilizante, agentes humectantes,

emulsionantes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica y/o (mezclas) de tampones.