Tratamiento de cáncer de próstata en estadio metastásico con degarelix.

Una composición que comprende degarelix para su uso en el tratamiento de metástasis esquelética o metástasis ósea,

en donde la metástasis esquelética o metástasis ósea resulta de cáncer de próstata.

Tratamiento de cáncer de próstata en estadio metastásico con degarelix

Antecedentes de la invención El cáncer de próstata es una causa principal de morbilidad y mortalidad para hombres en el mundo industrializado, que representa aproximadamente el 9% de las muertes por cáncer en hombres. El cáncer de próstata es la segunda causa principal de muerte por cáncer en los hombres americanos, por detrás solo del cáncer de pulmón. La Sociedad Americana de Cáncer ha estimado que 27.050 hombres en los Estados Unidos murieron de cáncer de próstata en 2007. En Europa, el cáncer de próstata es la tercera causa más común de muerte por cáncer en hombres en Europa, con 87.400 muestres estimadas en 2006 (véase Ferlay et al. (2007) Ann. Oncol.; 18:581-92; Lukka et al. (2006) Curr. Oncol.; 13:81-93.) .

Más de 9 de cada 10 cánceres de próstata se encuentran en los estadios localizado y localmente avanzado. Cuando se compara con hombres de la misma edad y raza que no tienen cáncer (supervivencia relativa) , el índice de supervivencia relativa a 5 años para los hombres que están diagnosticados con cáncer en estadio localizado y localmente avanzado es casi del 100%. Sin embargo, el índice de supervivencia relativa a 5 años para hombres con cáncer de próstata en estadio metastásico que ya se ha extendido a partes distantes del cuerpo en el momento del diagnóstico es solo aproximadamente del 32% (véase, Cancer Trends Progress Report (http:// progress report.cancer.gov; SEER Program and the National Center for Health Statistics;http://seer.cancer.gov/) . En este último estadio metastásico, la caída acelerada en el índice de supervivencia está acompañada por síntomas que incluyen dolor (por ejemplo, dolor de huesos) , pérdida de peso y fatiga. Por tanto, los tratamientos que producen una reducción o permanencia del crecimiento de células tumorales metastásicas en hueso no solo proporcionaría una esperanza de vida aumentada, que puede ser de hasta aproximadamente 3 años o más, sino que también proporcionaría una calidad de vida (QoL) mejorada ya que estos síntomas se alivian.

Como la mayoría de los cánceres de próstata dependen de testosterona para el crecimiento, el tratamiento médico actual del cáncer de próstata avanzado implica tratamientos basados en hormonas, tal como privación de andrógenos, que se puede alcanzar por orquiectomía bilateral o por administración de agonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) . La eliminación de los testículos (castración) fue durante muchos años el método estándar de prevenir la secreción de hormonas masculinas por las gónadas como un medio para reducir el crecimiento de cánceres de próstata. Más recientemente, la secreción de hormonas masculinas se ha alterado por medios químicos interfiriendo con la producción de hormona luteinizante (LH) , que regula la síntesis de andrógenos. La evidencia de estudios aleatorizados sugiere fuertemente que la terapia endocrina temprana en enfermedad localmente avanzada, no metastásica con o sin metástasis en ganglios linfáticos se asocia con un beneficio de supervivencia (véase Granfors et al. (1998) J. Urol. 159:2030-34; Messing et al. (1999) N. Eng. J. Med. 341:1781-88; y (1997) Br. J. Urol. 79:235-46) .

La hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) es una hormona natural producida por el hipotálamo que interacciona con un receptor en la hipófisis para estimular la producción de hormona luteinizante (LH) . Para disminuir la producción de LH, se han desarrollado agonistas del receptor de GnRH (GnRH-R) , tal como leuprolida y goserelina. Los agonistas de GnRH-R inicialmente actúan para estimular la liberación de LH y solo después de tratamiento prolongado actúan para desensibilizar GnRH-R de modo que LH no se produce más. La estimulación inicial de la producción de LH por el agonista produce una subida inicial en la producción de hormonas sexuales masculinas de modo que la respuesta inicial a la terapia de agonistas es el agravamiento, más que el alivio, del estado del paciente (por ejemplo, el crecimiento tumoral puede aumentar) . Este fenómeno, conocido como la "subida de testosterona" o "reacción de exacerbación", puede durar tanto como de dos a cuatro semanas. Además, cada administración sucesiva del agonista puede producir una pequeña subida adicional de LH (conocida como fenómeno "crónico reagudizado") que puede empeorar más la afección. La subida de testosterona estimula el cáncer de próstata y puede producir un empeoramiento de los síntomas actuales o la aparición de nuevos síntomas tal como compresión de la médula espinal, dolor de huesos y obstrucción uretral (Thompson et al. (1990) J. Urol. 140:147980; Boccon-Gibod et al. (1986) Eur. Urol. 12: 400-402) . La eficacia y seguridad relativas (incluyendo los efectos secundarios adversos) de la terapia del agonista de GnRH leuprolida (también leuprorelina o LUPRON DEPOT) se conoce en la técnica (véase, por ejemplo, Persad (2002) Int. J. Clin. Pract. 56:389-96; Wilson et al. (2007) Expert Opin. Invest. Drugs 16:1851-63; y Berges et al. (2006) Curr. Med. Res. Opin. 22:649-55) . Un enfoque que se ha tomado para evitar la subida de testosterona (reacción de exacerbación) ha sido combinar la administración de un agonista de GnRH-R con un antiandrógeno, tal como flutamida, conocida como la terapia de ablación de andrógenos total (AAT) . La terapia hormonal con un agonista de GnRH-R en combinación con un antiandrógeno se ha usado como un pretratamiento antes de la prostatectomía radical conocida como terapia adyuvante. El uso de antiandrógenos, sin embargo, se asocia con efectos secundarios hepáticos y gastrointestinales serios.

Las desventajas asociadas con los antiandrógenos han llevado al desarrollo de antagonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH-R) , para superar la "subida de testosterona" o "reacción de exacerbación" asociada con los agonistas de GnRH. Los antagonistas de GnRH se unen competitivamente y bloquean los receptores de GnRH y producen una disminución rápida de la secreción de LH y hormona

foliculoestimulante (FSH) , reduciendo de esta manera la producción de testosterona sin estimulación/subida inicial. Sin embargo, los péptidos antagonistas de GnRH frecuentemente se asocian con la aparición de actividad liberadora de histamina. Esta actividad liberadora de histamina representa un obstáculo serio para el uso clínico de tales antagonistas porque la liberación de histamina produce efectos secundarios adversos tal como edema y picazón.

La búsqueda para antagonistas de GnRH mejorados ha producido la fabricación de Antide, Cetrorelix y Antarelix (patente en EE UU No. 5.516.887) . Los antagonistas de GnRH que tienen tales aminoácidos significativamente modificados o no naturales en las posiciones 5 y 6 muestran buena potencia biológica, y generalmente se considera que los construidos sobre Aph son particularmente potentes. Uno que es especialmente útil es Azalina B. La patente en EE No. 5.506.207 también divulga antagonistas de GnRH biopotentes con cadenas laterales de fenilalanina sustituidas con amino, aciladas de residuos en las posiciones 5 y 6; uno de tal decapéptido es Acyline.

A pesar de las propiedades atractivas de este grupo de antagonistas de GnRH, se han observado efectos secundarios. Se han descrito la eficacia y seguridad relativas (incluyendo efectos secundarios adversos) del agonista de GnRH abarelix (PLENAXIS) (véase, por ejemplo, Mongiat-Artus et al. (2004) Expert Opin. Pharmacother. 5:2171-9; y Debruyne et al. (2006) Future Oncol. 2:677-96) . Como tal, la búsqueda ha continuado para antagonistas de GnRH aún más mejorados, particularmente los que combinan larga duración de acción biológica, y perfil de seguridad mejorado.

Estas características deseadas se han abordado en varias patentes concedidas y solicitudes de patente, que se refieren al antagonista de GnRH degarelix, para el tratamiento de cáncer de próstata (véanse, por ejemplo, los documentos EP 1003774, U.S. 5.925.730, U.S. 6.214.798, EP 02749000.2 y U.S.S.N. 12/155.897 y EP 08250703.9, cuyo contenido se incorpora en el presente documento en su totalidad) . Además, el documento U.S.S.N. 61/027.742 divulga los resultados de una evaluación a largo plazo en un estudio clínico multicentro aleatorizado que demuestra de degarelix se tolera bien sin evidencia de reacciones alérgicas sistémicas. El tratamiento con degarelix también produjo la reducción rápida, profunda y sostenida de testosterona (T) sin subida de T, así como buenos descubrimientos de eficacia y seguridad.

Sin embargo, aunque las investigaciones continuadas han permitido progreso en la prevención y tratamiento generales de cáncer de próstata y otros, ha habido poco o... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende degarelix para su uso en el tratamiento de metástasis esquelética o metástasis ósea, en donde la metástasis esquelética o metástasis ósea resulta de cáncer de próstata. 5

2. Una composición para uso según la reivindicación 1 en donde el tratamiento reduce el nivel de metástasis esquelética o metástasis ósea, o mantiene el mismo nivel de metástasis esquelética o metástasis ósea sin aumento.

3. Una composición que comprende degarelix para su uso en reducir el nivel de metástasis esquelética o metástasis ósea, o mantener el mismo nivel de metástasis esquelética o metástasis ósea sin aumento, en donde la metástasis esquelética o metástasis ósea resulta de cáncer de próstata.

4. Una composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el tratamiento es tratamiento de un sujeto con un nivel de fosfatasa alcalina en suero (S-ALP) basal de aproximadamente 150 UI/l o mayor antes del tratamiento.

5. Una composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el tratamiento es tratamiento de un sujeto con un nivel de fosfatasa alcalina en suero (S-ALP) basal de aproximadamente 160 20 UI/l o mayor antes del tratamiento.

6. Una composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el tratamiento es tratamiento de un sujeto con un nivel de fosfatasa alcalina en suero (S-ALP) basal de aproximadamente 200 UI/l o mayor antes del tratamiento.

7. Una composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el tratamiento es tratamiento de un sujeto con un nivel de fosfatasa alcalina en suero (S-ALP) basal de aproximadamente 300 UI/l o mayor antes del tratamiento.

8. Una composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el tratamiento es tratamiento de un sujeto con un nivel de hemoglobina (Hb) de 130 g/l o menos.

9. Una composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes para la administración a una dosis inicial de degarelix de 160 a 320 mg; y a una dosis de mantenimiento de 60 a 160 mg, una vez cada 20 35 a 36 días después de ello.

10. Una composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes para la administración a una dosis inicial de degarelix de aproximadamente 240 mg; y a una dosis de mantenimiento de aproximadamente 80 mg de degarelix, una vez cada aproximadamente 28 días de tratamiento.

11. Una composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en donde el sujeto que se va a tratar se identifica por un paso de ensayar el nivel de fosfatasa alcalina en suero (S-ALP) de un sujeto potencial y después seleccionando el sujeto para tratamiento si el nivel basal de S-ALP del sujeto es 150 UI/l o mayor, por ejemplo, 160 UI/l o mayor, por ejemplo 200 UI/l o mayor, por ejemplo 300 UI/l o mayor.

12. Una composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en donde el sujeto que se va a tratar se identifica por un paso de ensayar el nivel de hemoglobina (Hb) de un potencial sujeto y después seleccionando el sujeto para tratamiento si el nivel de Hb del sujeto es 130 g/l o menos.

13. Una composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en donde el sujeto que se va a tratar se identifica por un paso de ensayar el nivel de antígeno específico de próstata (PSA) de un sujeto potencial y después seleccionando el sujeto para tratamiento si el nivel de PSA del sujeto es mayor de o igual a 50 ng/ml.