Supresión de una respuesta inmunitaria de hipersensibilidad con un antígeno no relacionado derivado de material fuente de alérgenos.

Un antígeno para su uso en el tratamiento de una respuesta inmunitaria de hipersensibilidad de tipo 1 en un individuo que lo necesita,

en el que

i) la respuesta inmunitaria de hipersensibilidad de tipo 1 la desencadena un alérgeno tras la exposición del individuo a un material fuente ambiental o dietético, comprendiendo dicho alérgeno;

ii) el antígeno proteico es obtenible de dicho material fuente ambiental o dietético;

iii) el antígeno proteico no está relacionado con un alérgeno, o alérgenos, desencadenante de la respuesta inmunitaria de hipersensibilidad en el sentido en el que 1) no se une a anticuerpos de IgE derivados de dichos individuo a niveles detectables en un ensayo RAST, y/o 2) no induce una reacción inmunitaria de hipersensibilidad en dicho individuo;

iv) el antígeno proteico se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz a una mucosa de la cavidad oral de dicho individuo, y

v) el antígeno proteico no se co-administra junto con dicho alérgeno.

Supresión de una respuesta inmunitaria de hipersensibilidad con un antígeno no relacionado derivado de material fuente de alérgenos

Campo técnico

La presente invención está dentro del campo de la inmunoterapia, del tratamiento de respuestas inmunitarias de hipersensibilidad y de supresión presencial.

Antecedentes La inmunoterapia alérgeno-específica (IAE) se introdujo en la medicina clínica hace CASI un siglo para el tratamiento de respuestas inmunitarias de hipersensibilidad de tipo I y en la actualidad la IAE es el único tratamiento que conduce a una tolerancia prolongada contra alérgenos. En la IAE, el alérgeno específico o un alérgeno que reacciona en cruzado del mismo se administra repetitivamente al individuo, normalmente bien por administración subcutánea o por administración sublingual, durante un período de tiempo prolongado, normalmente durante más de un año. Típicamente, el paciente experimenta menores puntuaciones de los síntomas cuando vuelve a exponerse a uno o más alérgenos después de algunas semanas o meses de tratamiento (Allergens and Allergen Immunotherapy 4ª Ed, 2008, Ed por R Lockey y D Ledford, Informa healthcare) .

Un reto con el que se encuentra la IAE es que el alérgeno debe identificarse y que el individuo que se somete a IAE tiene un riesgo significativo elevado de adquirir reacciones adversas sistémicas graves como anafilaxia así como reacciones adversas locales como inflamación y escozor. Por lo tanto, hay una necesidad de mejorar el tratamiento de una respuesta inmunitaria de hipersensibilidad.

Hace aproximadamente 20 años, Miller y col (1991) demostraron el principio de proporcionar tolerancia periférica contra un antígeno (PBM) (proteína básica de mielina) en ratas vírgenes aún no sensibilizadas contra el antígeno PBM mediante el tratamiento de las ratas vírgenes por administración intra-gástrica de OVA (un antígeno no relacionado con PBM) antes de que las ratas se expusieran a PBM por primera vez. Miller y col (1991) descubrieron que las ratas solo se protegían del desarrollo de EAE, si las ratas se exponían conjuntamente con el antígeno no relacionado (OVA) además de exponerse a PBM por primera vez.

Más adelante, varios investigadores investigaron la supresión presencial contra una respuesta inmunitaria administrando un antígeno no relacionado con el antígeno desencadenante de la respuesta inmunitaria.

Por ejemplo, Dahlman-Hoglund y col (1995) han investigado la supresión de una respuesta inmunitaria en ratas vírgenes después de administrar a las ratas vírgenes por vía oral un primer antígeno antes de exponer a las ratas vírgenes a un segundo antígeno para así desencadenar una respuesta inmunitaria inadvertida. Los investigadores descubrieron que la respuesta inmunitaria debida al segundo antígeno se suprimía solo cuando las ratas se exponían a una mezcla que contenía tanto el primer antígeno como el segundo antígeno en el momento de desencadenar la respuesta inmunitaria inadvertida. Por otro lado, no se obtenía la supresión de la respuesta inmunitaria cuando el primer y segundo antígenos se administraban en dos partes distintas del cuerpo de la rata.

La publicación de Millington y col (2004) se refiere a suministrar a ratones una proteína soluble (OVA) para así inducir una supresión presencial contra un antígeno no relacionado.

Oliveira CR y col (2005) han sugerido el efecto presencial de un antígeno no relacionado como un mecanismo interesante para controlar la sensibilización contra un nuevo alérgeno en individuos que ya están sensibilizados contra un alérgeno. Los autores han indicado que el tratamiento previo por vía oral con OVA conduce a una regulación negativa presencial de anticuerpos específicos contra el alérgeno, pero solo cuando OVA está presente en la inmunización posterior.

La publicación de Wang Lifang y col (2009) se refiere a un efecto presencial dirigido por antígenos que acelera la sensibilización epicutánea con un nuevo alérgeno proteico. La publicación de Brimnes y col (2009) se refiere a la investigación de inmunoterapia sublingual en ratones vírgenes. La publicación de Kildsgaard y col (2005) se refiere a la investigación de inmunoterapia sublingual en ratones sensibilizados. La publicación de Weiner y col (1997) se refiere a la tolerancia oral y al tratamiento de enfermedades autoinmunitarias. La publicación de Rask y col (2010) se refiere a la investigación de inmunoterapia sublingual en un modelo murino de inflamación alérgica. La publicación de Brimnes y col (2007) se refiere a la investigación de inmunoterapia sublingual en un modelo murino de rinitis. La publicación de Kildsgaard y col (2007) se refiere a la investigación de inmunoterapia sublingual en ratones sensibilizados.

La solicitud de patente internacional WO 2004/082710 se refiere a un producto que comprende i) un modulador de la ruta de señalización de Notch; y ii) un alérgeno o antígeno presencial alergénico o un determinante antigénico del mismo, o un polinucleótido que codifica un alérgeno o un antígeno presencial alergénico o determinante antigénico del mismo; como una preparación combinada para el uso simultáneo, contemporáneo, separado o secuencial para la modulación del sistema inmunitario.

Sumario de la invención A diferencia de la inmunoterapia alérgeno-específica convencional en la que el individuo se trata con el alérgeno específico (incluyendo una mezcla de alérgenos o de alérgenos con reacción cruzada de los mismos) desencadenante de la respuesta inmunitaria de hipersensibilidad, la presente invención se refiere al tratamiento que incluye el tratamiento profiláctico de una respuesta inmunitaria de hipersensibilidad en un individuo con un antígeno no relacionado con el alérgeno desencadenante de una respuesta inmunitaria de hipersensibilidad en el individuo. Es decir, que la presente invención también se refiere a la supresión presencial de una respuesta inmunitaria de hipersensibilidad.

Los autores de la presente invención han proporcionado pruebas de que una respuesta inmunitaria de hipersensibilidad desencadenada por antígenos ejemplares en ratones puede reducirse significativamente si los ratones se han tratado previamente con otro antígeno no relacionado con el antígeno "desencadenante". Cabe destacar que, el alivio de la respuesta inmunitaria de hipersensibilidad también se reflejó en lecturas clínicamente relevantes de una respuesta inmunitaria alérgica, por ejemplo, reducción del número de estornudos o reducción de hipersensibilidad de las vías respiratorias. Incluso de un modo más interesante, el alivio de la respuesta inmunitaria de hipersensibilidad podía demostrarse en ratones previamente sensibilizados contra el antígeno "desencadenante" así como en ratones no sensibilizados contra el antígeno "desencadenante". Los autores de la presente invención también han descubierto que la respuesta inmunitaria solo era reducible, si el antígeno no relacionado estaba disponible junto con el antígeno "desencadenante" al mismo tiempo que los ratones desafiaban/se exponían al antígeno "desencadenante".

Por tanto, debe entenderse que el presente tratamiento de una respuesta inmunitaria con un antígeno no relacionado con el antígeno "desencadenante" solo es factible, si el órgano diana del antígeno "desencadenante" también se expone al antígeno no relacionado al mismo tiempo que el antígeno "desencadenante". Por ejemplo, debería contemplarse que el tratamiento con un antígeno no relacionado de un individuo que padece una respuesta inmunitaria de hipersensibilidad debido a exposición a un alérgeno por inhalación es solamente factible si el antígeno no relacionado también se expone al tracto respiratorio del individuo.

Como reconocen los autores de la presente invención, es una labor muy desafiante garantizar la codisponibilidad/co-exposición tanto del antígeno desencadenante de la respuesta inmunitaria inadvertida como del antígeno no relacionado en el órgano diana para la exposición natural de un antígeno "desencadenante". Al menos, se contempla que, cuando el órgano diana es el tracto respiratorio, es un desafío garantizar la co-exposición de un alérgeno de polen y de un antígeno no relacionado, a menos que al individuo se le administre el antígeno no relacionado al tracto respiratorio simultáneamente durante la exposición al material alergénico transmitido por el aire (por ejemplo polen) .

Los autores de la presente invención han descubierto ahora que la co-exposición podría proporcionarse seleccionando un antígeno no relacionado que se exponga naturalmente al órgano diana junto con el antígeno desencadenante de la respuesta inmunitaria de hipersensibilidad en el individuo.... [Seguir leyendo]

1. Un antígeno para su uso en el tratamiento de una respuesta inmunitaria de hipersensibilidad de tipo 1 en un individuo que lo necesita, en el que

i) la respuesta inmunitaria de hipersensibilidad de tipo 1 la desencadena un alérgeno tras la exposición del individuo a un material fuente ambiental o dietético, comprendiendo dicho alérgeno; ii) el antígeno proteico es obtenible de dicho material fuente ambiental o dietético; iii) el antígeno proteico no está relacionado con un alérgeno, o alérgenos, desencadenante de la respuesta inmunitaria de hipersensibilidad en el sentido en el que 1) no se une a anticuerpos de IgE derivados de dichos individuo a niveles detectables en un ensayo RAST, y/o 2) no induce una reacción inmunitaria de hipersensibilidad en dicho individuo; iv) el antígeno proteico se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz a una mucosa de la cavidad oral de dicho individuo, y v) el antígeno proteico no se co-administra junto con dicho alérgeno.

2. El antígeno proteico para su uso según la reivindicación 1, en el que el antígeno proteico tiene una secuencia de aminoácidos que tiene una identidad inferior al 50 % con respecto a la secuencia de aminoácidos del alérgeno (o alérgenos) .

3. El antígeno proteico para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que el antígeno proteico puede aislarse de dicho material fuente ambiental o dietético.

4. El antígeno proteico para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el antígeno proteico se reproduce mediante procedimientos químicos y/o biológicos.

5. El antígeno proteico para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el antígeno proteico es un antígeno soluble en agua.

6. El antígeno proteico para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el antígeno proteico puede extraerse de dicho material fuente ambiental o dietético sometiendo dicho material fuente a una solución acuosa que tiene un pH en el intervalo de 6 a 8 durante un periodo que no supera los 60 minutos.

7. El antígeno proteico para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el antígeno proteico puede co-extraerse con el alérgeno desencadenante de la reacción inmunitaria de hipersensibilidad en el individuo de dicho material fuente ambiental o dietético sometiendo dicho material fuente a una solución acuosa que tiene un pH en el intervalo de 6 a 8 durante un tiempo que no supera los 60 minutos.

8. El antígeno proteico para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el material fuente ambiental se selecciona del grupo que consiste en colonias de ácaros y excrementos de ácaros del grupo taxonómico principal de animales Artrópodos, caspa, pelo, saliva, materias fecales u otras secreciones derivadas del grupo taxonómico principal de animales Cordados; esporas o partículas derivadas de grupo taxonómico principal de hongos Ascomicetos, polen derivado del grupo taxonómico principal de plantas Coniferópsidas, polen derivado del grupo taxonómico principal de plantas Magnoliópsidas, polen derivado del grupo taxonómico principal de plantas Liliópsidas; venenos o secreciones derivadas del grupo taxonómico principal de animales Artrópodos; gomas o productos que comprenden dichas gomas derivados de árboles del grupo taxonómico principal de plantas Magnoliópsidas.

9. El antígeno proteico para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que el material fuente dietético se selecciona del grupo que consiste en gambas, o un alimento que contiene gambas, del grupo taxonómico principal de animales Artrópodos; langostas, o un alimento que comprende langostas, del grupo taxonómico principal de animales Artrópodos; frutos, leguminosas, cereales o judías derivadas del grupo taxonómico principal de plantas Liliópsidas o un producto alimentario que comprende dichos frutos, leguminosas, cereales y/o judías; frutos, leguminosas, cereales o judías derivadas del grupo taxonómico principal de plantas Magnoliópsidas o un producto alimentario que comprende dichos frutos, leguminosas, cereales y/o judías; frutos secos o un alimento que comprende frutos secos del grupo taxonómico principal de plantas Magnoliópsidas.

10. El antígeno proteico para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que el material fuente dietético se selecciona del grupo que consiste en lecha de vaca, un alimento que contiene leche de vaca, clara de huevo de pollo, un alimento que contiene clara de huevo de pollo, pescado o un alimento que contiene pescado.

11. Un antígeno proteico para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que el material fuente ambiental se selecciona del grupo que consiste en una colonia y/o excrementos de ácaros seleccionados del grupo que consiste en ácaros de los géneros Acarus, Glycyphagus, Lepidoglyphus, Tyrophagus, Blomia, Dermatophagoides, Euroglyphus, Blatella y Periplaneta; caspa, pelo, saliva o materias fecales de un animal de un género seleccionado de Canis, Felis o Equus; levaduras, mohos u hongos de un género seleccionado del grupo que consiste en Cladosporium, Aspergillus, Penicillium, Alternaria y Candida; polen de un género

seleccionado del grupo que consiste en Chamaecyparis, Cr y ptomeria, Cupressus, Juniperus, Anthoxanthum, Cynodon, Dactylis, Festuca, Holcus, Hordeum, Lolium, Or y za, Paspalum, Phalaris, Phleum, Poa, Secale, Sorghum, Triticum, Zea, Ambrosia, Artemisia, Alnus, Betula, Cor y lus, Fraxinus, Olea y Platanus; veneno de una abeja de un género seleccionado del grupo que consiste en Apis, Bombus, Dolichovespula, Polistes, Polybia, Vespa y Vespula; una goma o de productos que comprenden dicha goma derivados del género de Hevea; y un material fuente dietético derivado de un género seleccionado del grupo que consiste en Hordeum, Or y za, Secale, Triticum, Zea, Arachis, Cor y lis, Juglans, Prunus, Anacardium, Pistacia y Glycine.

12. El antígeno proteico para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el antígeno proteico es diferente de un alérgeno seleccionado del grupo que consiste en Aca s 13, Gly d 2, Lep d 2, Lep d 5, Lep d 7, Lep d 10, Lep d 13, Tyr p 2, Tyr p 3, Tyr p 10, Tyr p 13, Tyr p 24, Blo t 1, Blo t 2, Blo t 3, Blo t 4, Blo t 5, Blo t 6, Blo t 10, Blo t 11, Blo t 12, Blo t 13, Blo t 19, Blo t 21, Der f 1, Der f 2, Der f 3, Der f 6, Der f 7, Der f 10, Der f 11, Der f 13, Der f 14, Der f 15, Der f 16, Der f 17, Der f 18, Der f 22, Der m 1, Der p 1, Der p 2, Der p 3, Der p 4, Der p 5, Der p 6, Der p 7, Der p 8, Der p 9, Der p 10, Der p 11, Der p 14, Der p 20, Der p 21, Der p 23, Eur m 1, Eur m 2, Eur m 3, Eur m 4, Eur m 14, Bla g 1, Bla g 2, Bla g 4, Bla g 5, Bla g 6, Bla g 7, Bla g 8, Per a 1, Per a 3, Per a 6, Per a 7, Per a 9, Per a 10, Can f 1, Can f 2, Can f 3, Can f 4, Can f 5, Can f 6, Fel d 1, Fel d 2, Fel d 3, Fel d 4, Fel d 5w, Fel d 6w, Fel d 7, Fel d 8, Equ c 1, Equ c 2, Equ c 3, Equ c 4 y Equc 5, Cla c 9m Cla c 14, Cla h 2, Cla h 5, Cla h 6, Cla h 7, Cla h 8, Cla h 9, Cla h 10, Cla h 12. Asp fl 13, Asp f 1, Asp f 2, Asp f 3, Asp f 4, Asp f 5, Asp f 6, Asp f 7, Asp f 8, Asp f 9, Asp f 10, Asp f 11, Asp f 12, Asp f 13, Asp f 15, Asp f 16, Asp f 17, Asp f 18, Asp f 22, Asp f 23, Asp f 27, Asp f 28, Asp f 29, Asp f 34, Asp n 14, Asp n 18, Asp n 25; Asp o 13, Asp o 21, Pen b 13, Pen b 26, Pen ch 13, Pen ch 18, Pen ch 20, Pen ch 31, Pen ch 33, Pen ch 35, Pen c 3, Pen c 13, Pen c 19, Pen c 22, Pen c 24; Pen c 30, Pen c 32, Pen o 18, Fus c 1, Fus c 2, Alt a 1, Alt a 3, Alt a 4, Alt a 5, Alt a 6, Alt a 7, Alt a 8, Alt a 10, Alt a 12, Alt a 13, Cand a 1, Cand a 3 y Cand b 2, Cha o 1, Cha o 2, Cup a 1, Cup s 1, Cup s 3, Jun a 1, Jun a 2, Jun a 3, Jun o 4, Jun s 1, Jun v 1 y Jun v 3, Ant o 1, Cyn d 1, Cyn d 7, Cyn d 12, Cyn d 15, Cyn d 22w, Cyn d 23, Cyn d 24, Dac g 1, Dac g 2, Dac g 3, Dac g 4, Dac g 5, Fes p 4, Hol I 1, Hol I 5, Hor v 1, Hor v 5, Lol p 1, Lol p 2, Lol p 3, Lol p 4, Lol p 5, Lol p 11, Pas n 1, Pha a 1, Pha a 5, Phl p 1, Phlp 2, Phl p 4, Phl p 5, Phl p 6, Phl p 7, Phl p 11, Phl p 12, Phl p 13, Poa p 1, Poa p 5, Sec c 1, Sec c 5, Sec c 20, Sor h 1, Tri a 15, Tri a 21, Tri a 27, Tri a 28, Tri a 29, Tri a 30, Tri a 31, Tri a 32, Tri a 33, Tri a 34, Tri a 35, Zea m 1 Zea m 12, Amb a 1, Amb a 2, Amb a 3, Amb a 4, Amb a 5, Amb a 6, Amb a 7, Amb a 8, Amb a 9 y Amb a 10; Amb p 5; Amb t 5; Art v 1, Art v 2, Art v 3, Art v 4, Art v 5, Art v 6, Aln g 1, Aln g 4, Bet v 1, Bet v 2, Bet v 3, Bet v 4, Bet v 6, Bet v 7, Cor a 10, Fra e 1, Ole e 1, Ole e 2, Ole e 3, Ole e 4, Ole e 5, Ole e 6, Ole e 7, Ole e 8, Ole e 9, Ole e 10, Ole e 11, Pla a 1, Pla a 2, Pla a 3, Pla or 1, Pla or 2 y Pla or 3, Api c 1, Api d 1; Api m 1, Api m 2, Api m 3, Api m 4, Api m 5, Api m 6, Api m 7, Api m 8, Api m 9, Api m 10, Api m 11, Bom p 1, Bom p 4; Bom t 1, Bom t 4, Dol a 5, Dol m 1, Dol m 2, Dol m 5, Pol a 1, Pol a 2 y Pol a 5, Pol d 1, Pol d 4, Pol d 5, Pol e 1, Pol e 4 y Pol e 5, Pol f 5; Pol g 1, Pol g 5, Poly p 1, Poly s 5; Vesp c 1, Vesp c 5, Vesp ma 2, Vesp ma 5, Vesp m 1, Vesp m 5, Ves g 5, Ves m 1, Ves m 2, Ves m 5; Ves p 5; Ves s 1, Ves s 5; Ves vi 5; Ves v 1, Ves v 2, Ves v 3, Ves v 5, of Hev b 1, Hev b 2, Hev b 3, Hev b 4, Hev b, 5, Hev b 6, Hev b 7, Hev b 8, Hev b 9, Hev b 10, Hev b 11, Hev b 12, Hev b 13 y Hev b 14, Hor v 12, Hor v15, Hor v 16, Hor v 17, Hor v 21, Or y s 12, Sec c 20, Tri a 12, Tri a 14, Tri a 18, Tri a 19, Tri a 21, Tri a 25, Tri a 26, Tri a 36, Zea m 14, Zea m 25, Ara h 1, Ara h 2, Ara h 3, Ara h 4, Ara h 5, Ara h 6, Ara h 7, Ara h 8, Ara h 9, Ara h 10, Ara h 11, Cor a 1, Cor a 2, Cor a 8, Cor a 9, Cor a 11, Cor a 12, Cor a 13, Cor a 14, Jug n 1, Jug n 2, Jug r 1, Jug r 2, Jug r 3, Jug r 4, Pru du 3, Pru du 4, Pru du 5, Pru du 6, Ana o 1, Ana o 2, Ana o 3, Pis v 1, Pis v 2, Pis v 3, Pis v 4, Pis v 5, Gly m 1, Gly m 2, Gly m 3, Gly m 4, Gly m 5 y Gly m 6.

13. El antígeno proteico para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la repuesta inmunitaria de hipersensibilidad de tipo 1 está asociada a dermatitis atópica, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, asma alérgico, choque anafiláctico y/o alergia alimentaria.

14. El antígeno proteico para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el antígeno proteico se administra a la mucosa sublingual.

15. El antígeno proteico para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y 11 a 14, en el que cuando el material fuente es un material fuente ambiental transportado por el aire, el antígeno proteico también se administra a la cavidad nasal durante un periodo que coincide al menos parcialmente o totalmente con la exposición del individuo a dicho material fuente.

16. Un antígeno proteico para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y 9 a 14, en el que cuando el material fuente que contiene el alérgeno es un material fuente dietético, el antígeno proteico también se ingiere o administra por vía oral durante un periodo que coincide al menos parcialmente o totalmente con la exposición del individuo a dicho material fuente.

17. El antígeno proteico para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es un péptido inmunogénico.

18. El antígeno proteico para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, que es idéntico a su forma natural.

19. El antígeno proteico para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que no inicia una reacción cutánea inmediata en dicho individuo durante la realización de un ensayo cutáneo con el antígeno.

20. El antígeno proteico para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que no induce la liberación de histamina en un ensayo de basófilos/mastocitos in vitro utilizando sangre obtenida de dicho individuo.

21. El antígeno proteico para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que no 5 comparte epítopo de células B con dicho alérgeno.

22. El antígeno proteico para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que no se une a anticuerpos de IgE de dicho individuo a niveles detectables.

23. El antígeno proteico para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los síntomas de una respuesta inmunitaria de hipersensibilidad de tipo 1 inducida por dicho alérgeno se reducen en

comparación con los síntomas de una respuesta inmunitaria de hipersensibilidad de tipo 1 inducida por dicho alérgeno en un individuo al que no ha sido administrado el antígeno proteico.