Un procedimiento para la preparación de un lote de un producto alérgeno,

comprendiendo dicho procedimiento las etapas de: (a) proporcionar una composición líquida que comprende dicho producto alérgeno, teniendo dicha composición líquida una temperatura de congelación; (b) proporcionar un contenedor que comprende en su interior un medio criogénico que tiene una temperatura de ebullición por debajo de la temperatura de congelación de dicha composición líquida; (c) dividir la composición líquida en gotas y añadir dichas gotas al medio criogénico en el contenedor, de modo que dichas gotas se congelen y formen criogránulos de la composición líquida; y (d) almacenar el contenedor que contiene los criogránulos de la composición líquida, en la que el contenedor se sella con un medio de sellado antes del almacenamiento, y en el que el contenedor se almacene después a una temperatura en el intervalo de -80ºC a 0ºC; con la condición de que los criogránulos de la composición líquida no se sometan a una etapa de liofilización posterior a la etapa (c) o la etapa (d)

Campo de la invención

La presente invención se refiere a procedimientos para la preparación de un lote de un alérgeno. La invención también se refiere a un contenedor sellado que comprende criogránulos de una composición líquida de un producto alérgeno y a un criogránulo de un producto alérgeno.

Antecedentes de la invención

La preparación y posterior formulación de un amplio abanico de ingredientes farmacéuticos activos, en particular ingredientes basados en proteínas, normalmente definen ciertos requisitos con respecto a la estabilidad durante el almacenamiento, homogeneidad y facilidad de manipulación de los materiales a granel usados en dichas preparaciones y formulaciones. Los productos alérgenos son ejemplos de tales materiales a granel. A menudo, los productos alergénicos se obtienen en una solución acuosa y, con mayor frecuencia, dichas soluciones acuosas se liofilizan antes de almacenar. No obstante, para la preparación y formulación a escala industrial, la liofilización no es particularmente adecuada debido al hecho de que (i) liofilizar cantidades grandes de material es laborioso y requiere mucho trabajo, (ii) la liofilización requiere equipos caros; (iii) la reconstitución del producto suele ser laboriosa y requiere tiempo.

El documento WO 00/06179 (Eli Lilly & Co.) divulga un procedimiento para procesar una solución acuosa de proteína C activada (PCa) en un estado adecuado para almacenamiento, manipulación y recuperación. El procedimiento comprende las etapas de (i) dividir la solución en gotas y (ii) congelar las gotas en criogránulos usando una corriente de nitrógeno líquido. Posteriormente, la corriente de nitrógeno líquido y los criogránulos pasan a un transportador que retiene los criogránulos y permite que pase a su través el nitrógeno líquido. Los criogránulos se pueden recoger y almacenar en un contenedor sellado. Después, los criogránulos se pueden usar como material de partida para la producción a escala comercial de una composición farmacéutica. No obstante, la preparación de los criogránulos requiere un equipo complicado, por ejemplo una unidad de criogranulación que incluya el transportador mencionado anteriormente, que es difícil de mantener y limpiar. Además, la implementación de protocolos de BPF para usar una unidad de criogranulación es laboriosa y requiere tiempo.

El documento WO 03/20959 (BTF Pty Ltd) divulga un procedimiento para la preparación de productos que contienen un quantum de biopartículas, en el que el procedimiento comprende las etapas de formar un cuerpo sólido colocando una gota en un contenedor que comprende un líquido criogénico de modo que se forme un cuerpo congelado, secando después (p. ej., liofilizando) el cuerpo congelado para formar un producto sólido sustancialmente seco dentro del contenedor y, si se desea, tapando o sellando el contenedor para almacenamiento y transporte del producto.

A pesar de lo anterior, sigue habiendo la necesidad de un procedimiento más racional para la preparación a escala industrial de lotes de alérgenos que son adecuados para manipulación y almacenamiento.

Breve descripción de la invención

La presente invención proporciona procedimientos racionalizados para la preparación a escala industrial de lotes de alérgenos que son adecuados para manipular y almacenar.

Un primer aspecto de la presente invención se refiere al procedimiento definido en la reivindicación 1.

Por tanto, la invención proporciona procedimientos eficientes que superan los problemas de la técnica anterior en cuando a que el procedimiento no requiere un complicado equipo de criogranulación o etapas tediosas de liofilización. Además, el procedimiento de la presente invención hace posible preparar criogránulos estériles.

Descripción breve de las figuras

La Figura 1 ilustra una sencilla disposición útil para el procedimiento de la presente invención. El nitrógeno líquido se carga inicialmente en un contenedor adecuado (p. ej., un envase primario). Después de cargar el nitrógeno líquido, el ingrediente farmacéutico activo se bombea desde un reservorio a un cabezal de carga por medio de una bomba de dispensación, por ejemplo una bomba peristáltica. Se forman gotas desde aberturas en la parte inferior del cabezal de carga y las gotas salen del cabezal de carga y caen en el medio criogénico (nitrógeno) en el contenedor donde se forman los criogránulos. El contenedor puede colocarse en una balanza con el fin se seguir la evaporación de nitrógeno líquido y la formación de criogránulos del ingrediente farmacéutico activo.

Descripción detallada de la invención

Como se ha mencionado con anterioridad, la presente invención proporciona procedimientos para la preparación de un

Etapa (a) -Composición líquida

Los procedimientos comprenden una primera etapa de (a) proporcionar una composición líquida que comprende el alérgeno, en la que la composición líquida tiene una temperatura de congelación.

Preferentemente, la composición líquida es una solución o suspensión acuosa, en particular una solución acuosa. Normalmente, las soluciones acuosas son soluciones líquidas que comprenden al menos un 50% (v/v) de agua. Ejemplos de las mismas son agua pura y agua en combinación con uno o más disolventes miscibles, tales como alcoholes de cadena corta, por ejemplo metanol, etanol, n-propanol e isopropanol, cetonas de cadena corta, por ejemplo acetona, y polialcoholes, por ejemplo glicerol. La composición líquida (p. ej., la solución acuosa) puede comprender además solutos farmacéuticamente aceptables tales como azúcares, por ejemplo sacarosa, y detergentes, por ejemplo tensioactivos no iónicos.

En la presente descripción y reivindicaciones, con el término “producto alérgeno” se pretende querer decir un producto útil en el tratamiento, alivio o profilaxis de reacciones alérgicas en seres humanos o animales. “Productos alérgenos” particularmente relevantes comprenden una proteína natural que se ha indicado que induce reacciones alérgicas mediadas por IgE tras su exposición repetida a un individuo. Ejemplos de alérgenos naturales incluyen alérgenos de polen (alérgenos de polen de árboles, hierbas, malas hierbas y céspedes), alérgenos de insectos (inhalados, alérgenos de saliva y veneno, por ejemplo alérgenos de ácaros, alérgenos de cucarachas y mosquitos, alérgeno de veneno de himenópteros), alérgenos de pelo y caspa de animales (de, por ejemplo, perros, gatos, caballos, ratas, ratones, etc.) y alérgenos de alimentos. Alérgenos importantes de polen de árboles, céspedes y hierbas son los que proceden de los órdenes taxonómicos de Fagales, Oleales, Pinales y platanaceae, incluidos i.a. abedul (Betula), aliso (Alnus), avellano (Corylus), carpe (Carpinus) y olivo (Olea), cedro (Cryptomeria y Juniperus), plátano (Platanus), el orden de Poales, incluidos, i.a., céspedes de los géneros Lolium, Phleum, Poa, Cynodon, Dactylis, Holcus, Phalaris, Secale y Sorghum, los órdenes de Asterales y Urticales, incluidos, i.a., hierbas de los géneros Ambrosia, Artemisia y Parietaria Otros importantes alérgenos de inhalación son los de ácaros del polvo doméstico del género Dermatophagoides y Euroglyphus, ácaro de bodega, p, ej., Lepidoglyphys, Glycyphagus y Tyrophagus, los de cucarachas, mosquitos y pulgas, por ejemplo Blatella, Periplaneta, Chironomus y Ctenocepphalides, y los de mamíferos tales como perros, gatos y caballos, alérgenos de venenos incluidos los que proceden de picaduras o mordeduras de insectos, tales como los del orden taxonómico de los himenópteros, incluidas abejas (superfamilia Apidae), avispas (superfamilia Vespidea) y hormigas (superfamilia Formicoidae). Importantes alérgenos de inhalación de hongos son, i.a., los que proceden de los géneros Alternaria y Cladosporium.

En algunas formas de realización preferidas de la invención, el alérgeno se selecciona de Bet v 1, Aln g 1, Cor a 1 y Car b 1, Que a 1, Cry j 1, Cry j 2, Cup a 1, Cup s 1, Jun a 1, Jun a 2, jun a 3, Ole e1,Ligv1,Plal1,Plaa2,Amba1, Amb a 2, Amb t 5, Art v 1, Art v 2, Par j 1, Par j 2, Par j 3, Sal k 1, Ave e 1, Cyn d 1, Cyn d 7, Dac g 1, Fes p 1, Hol l 1, Lol p 1 y 5, Pha a 1, Pas n 1, Phl p 1, Phl p 5, Phl p 6, Poa p 1, Poa p 5, Sec c 1, Sec c 5, Sor h 1, Der f 1, Der f 2, Der p 1, Der p 2, Der p 7, Der m 1, Eur m 2, Gly d 1, Lep d 2, Blo t 1, Tyrp2,Blag1,Blag2,Pera1,Feld1,Canf1,Canf 2, Bos d 2, Equ c 1, Equ c 2, Equ c 3, Mus m 1, Rat n1,Apis m 1,Apim 2,Ves v1,Ves v2,Ves v5,Dolm 1,Dilm 2, Dol m 5, Pol a... [Seguir leyendo]

10 1. Un procedimiento para la preparación de un lote de un producto alérgeno, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:

(a) proporcionar una composición líquida que comprende dicho producto alérgeno, teniendo dicha composición líquida una temperatura de congelación;

(b) proporcionar un contenedor que comprende en su interior un medio criogénico que tiene una temperatura de ebullición por debajo de la temperatura de congelación de dicha composición líquida;

(c) dividir la composición líquida en gotas y añadir dichas gotas al medio criogénico en el contenedor, de modo que dichas gotas se congelen y formen criogránulos de la composición líquida; y

(d) almacenar el contenedor que contiene los criogránulos de la composición líquida, en la que el contenedor se sella con un medio de sellado antes del almacenamiento, y en el que el contenedor se almacene después a una temperatura en el intervalo de -80ºC a 0ºC;

con la condición de que los criogránulos de la composición líquida no se sometan a una etapa de liofilización posterior a la etapa (c) o la etapa (d).

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la etapa (d) implica almacenar el contenedor que contiene los criogránulos de la composición líquida durante un periodo no inferior a 24 horas.

3. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que los criogránulos tienen un diámetro medio en el intervalo de 0,1-20 mm.

4. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la temperatura de congelación de la composición líquida es de al menos -30ºC.

5. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la temperatura de ebullición del medio criogénico es, como máximo, -40ºC.

6. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el medio criogénico es nitrógeno líquido.

7. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la composición líquida es una composición acuosa.

8. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende las etapas de:

(a) proporcionar una composición líquida que comprende un producto alérgeno, teniendo dicha composición líquida una temperatura de congelación de al menos -30ºC;

(b) proporcionar un contenedor que comprende en su interior nitrógeno líquido;

(c) dividir la composición líquida en gotas y añadir dichas gotas al nitrógeno líquido en el contenedor, mediante lo cual dichas gotas se congelan para formar criogránulos de la composición líquida, teniendo dichos criogránulos un diámetro medio en el intervalo de 0,1-20 mm; y

(d) eliminar sustancialmente todo el nitrógeno líquido mientras que la temperatura de los criogránulos se mantiene por debajo de la temperatura de conductividad crítica de la composición líquida; y almacenar dicho contenedor que contiene los criogránulos de la composición líquida;

con la condición de que los criogránulos de la composición líquida no se sometan a una etapa de liofilización posterior a la etapa (c) o la etapa (d).

9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la etapa (b) implica además proporcionar medos de sellado adecuados para sellar dicho contenedor; en la etapa (c) dichos criogránulos tienen un diámetro medio en el intervalo de 0,5-10 mm; y la etapa (d) implica eliminar sustancialmente todo el nitrógeno líquido mientras la temperatura de los criogránulos se mantiene por debajo de la temperatura de conductividad crítica de la composición líquida; sellar dicho contenedor que contiene los criogránulos de la composición líquida; y almacenar dicho contenedor sellado que contiene los criogránulos de la composición líquida.

10. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que los criogránulos tienen un diámetro medio en el intervalo de 1-5 mm.

11. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la composición 12. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el contenedor que contiene los criogránulos de la composición líquida es capaz de almacenarse en un periodo de más de un año sin pérdida de la actividad del producto alérgeno.

13. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que los criogránulos que contienen el producto alérgeno se pesan y formulan en dosis adecuadas y en el que los criogránulos no se liofilizan antes de la formulación.