Un procedimiento para determinar la cantidad de ingrediente activo liberado de la forma de dosificaciónfarmacéutica sólida en el cual el ingrediente activo es una o más proteínas,

procedimiento que comprende lassiguientes etapas:

(a) permitir que dicha forma de dosificación sólida libere el ingrediente activo en un medio de disolución quecomprende de un 0,05 a un 2,0 % de caseína y tampón fosfato salino de 0,005 a 1,0 M y que tiene un pH en elintervalo de 6 a 8,5; en el cual la cantidad de ingrediente activo en una muestra de disolución es de 1 a 50 ng/ml; y

(b) determinar la cantidad de ingrediente activo en la solución.

Procedimiento para evaluar la disolución de productos farmacéuticos

Campo Técnico

La presente invención se refiere al campo de la medición de la disolución y, más particularmente, a los procedimientos para pruebas de disolución reproducibles de productos farmacéuticos, como vacunas alérgenas.

Antecedentes de la invención

Un producto farmacéutico sólido, como un comprimido o cápsula, generalmente se encuentra compuesto por una mezcla de ingrediente (s) activo (s) y excipiente (s) (es decir, ingredientes farmacológicamente inactivos) . La absorción predecible y reproducible de fármacos a partir de una forma de dosificación sólida después de la administración oral depende de varios factores, como la liberación de la sustancia de fármaco desde el producto de fármaco y la disolución o solubilización del fármaco en condiciones fisiológicas. En el caso de los fármacos como vacunas alérgenas bucodispersables, es muy importante que la forma de dosificación se disperse instantáneamente tras el contacto con la saliva de la cavidad oral para asegurarse de que la mayor cantidad posible de ingrediente activo esté presente a la mucosa de la cavidad oral.

Debido a la naturaleza crítica de la liberación de la sustancia de fármaco desde el producto de fármaco y la disolución o solubilización del fármaco, la prueba de disolución habitualmente es relevante para la predicción del desempeño in vivo del fármaco. Debido a que los estudios in vivo tienden a ser costosos y consumen tiempo y a que las preocupaciones éticas pueden limitar la conveniencia de estos estudios en humanos, las pruebas de disolución in vitro son deseables como una alternativa económica y de bajo riesgo.

Las autoridades que aprueban los fármacos como la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) y la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) habitualmente solicitan a las empresas farmacéuticas que determinen las características de la liberación de fármaco de cualquier producto farmacéutico nuevo para obtener la aprobación y dicha prueba también puede requerirse como un parámetro de calidad constante.

Se han desarrollado diversos protocolos para llevar a cabo pruebas de disolución in vitro y se utilizan rutinariamente tanto para el desarrollo del producto como para la garantía de calidad. A menudo, la prueba de disolución de fármaco se lleva a cabo mediante el uso de procedimientos farmacopeicos y aparatos recomendados, como la Farmacopea de los Estados Unidos y la Farmacopea europea, por ejemplo, USP 28 <711> y EP 5.0, 2.9.3. Los perfiles de disolución se utilizan a menudo por las autoridades de aprobación como la FDA y EMEA para aceptar productos, exonerar de requisitos de bioequivalencia y respaldar solicitudes de otros requisitos de bioequivalencia diferentes a los recomendados. Los medios de disolución utilizados típicamente en dichas pruebas son, por ejemplo, tampones, agua y tampones de citrato. Cuatro tipos diferentes de aparatos de disolución, basados en diferentes procedimientos de agitación se encuentran disponibles comercialmente y tienen un reconocimiento farmacopeico. Estos aparatos son conocidos como: paletas, cesta, de flujo continuo y cilindro oscilante. De los cuatro tipos de aparatos, el aparato de paletas es el que se utiliza más comúnmente. Se conocen varios aparatos de prueba de disolución tipo paletas estándar, como los fabricados por Varian Inc., Distek Inc. y otros. Aunque los protocolos y aparatos exactos varían, todos los procedimientos de prueba de disolución de fármacos implican colocar el producto farmacéutico en un medio de disolución acuoso (por ejemplo, agua y/o tampones) y aplicar alguna forma de agitación al medio de disolución para promover la desintegración y disolución del producto sometido a prueba.

Blanco-Príeto et al., Int. J. Pharm. 184 (2) , 1999, 243-250, divulgan un medio de prueba para estudiar la cinética de la liberación de un análogo de somatostatina a partir de microesferas de poli (D, L-lactida-co-glicolida) . El medio de prueba fue el tampón fosfato salino (PBS) a diferentes pH y molaridades y con o sin un 1, un 5 y un 10% de albúmina de suero bovino (BSA) o un 1, un 4 y un 10% de albúmina de suero humano (HSA) . A continuación se determinó la concentración del análogo de somatostatina mediante HPLC.

Tacha et al. (Journal of Histotechnology, volumen 15, no. 2, 1992, páginas 127-132) divulgan que la caseína reduce la tinción de fondo no específica en las técnicas de inmunomarcación. La caseína resultó ser un agente de bloqueo superior en la reducción de tinción de fondo no específica.

Puede accederse al sistema inmune a través de, entre otros, la cavidad oral y la mucosa bucal, por ejemplo, administración sublingual de alérgenos como una vía de administración conocida. Al igual que para la mayoría de los productos farmacéuticos es muy importante administrar una dosis correcta de un alérgeno a un paciente. Las condiciones de prueba de disolución deben basarse en las características fisicoquímicas de la sustancia de fármaco y las condiciones medioambientales a las que la forma de dosificación pueda exponerse después de la administración oral. Muchos de los medios de disolución conocidos se desarrollan para formulaciones orales para ser tragadas y absorbidas a través del tracto gastrointestinal y no son adecuadas para los productos farmacéuticos para dispersarse en la boca, como debajo de la lengua, y actuar en la cavidad oral.

Además, habitualmente las proteínas son inestables en solución, especialmente cuando se encuentran en una concentración baja y pueden desnaturalizarse con la adsorción en superficies como superficies de vidrio como resultado.

El ingrediente activo en un comprimido alérgeno es una mezcla de proteínas algunas de las cuales pueden tener una estabilidad baja en solución, química así como física, y por consiguiente, las consideraciones de estabilidad son de gran importancia para la elección adecuada del medio de disolución. Los medios de disolución utilizados comúnmente no son adecuados para la disolución de formas de dosificación sólidas que contienen proteínas como los alérgenos en concentración baja debido a su inestabilidad física o desnaturalización en solución.

Por consiguiente, es muy deseable un medio de disolución que permita la disolución reproducible de productos que contienen proteínas, que sea farmacéuticamente relevante y que supere los problemas con la adsorción en la superficie.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona un procedimiento para determinar la cantidad de ingrediente activo liberado de una forma de dosificación farmacéutica sólida en el cual el ingrediente activo es una o más proteínas, procedimiento que comprende las siguientes etapas:

(a) permitir que dicha forma de dosificación sólida libere el ingrediente activo en un medio de disolución que comprende de un 0, 05 a un 2, 0 % de caseína y de 0, 005 a 1, 0 M de tampón fosfato salino y que tiene un pH en el intervalo de 6 a 8, 5; y

(b) determinar la cantidad de ingrediente activo en la solución.

Descripción detallada de la invención

Prueba de disolución

Se ha encontrado que mediante el uso del procedimiento de conformidad con la invención para determinar la cantidad de ingrediente activo liberada de una forma de dosificación sólida de un producto farmacéutico que contiene proteínas, especialmente formas de dosificación sólidas que contienen proteínas en dosis bajas como alérgenos y proteínas altamente poderosas, es posible obtener una prueba de disolución reproducible y fisiológicamente relevante de un producto farmacéutico sin los problemas mencionados anteriormente con, por ejemplo, la desnaturalización y adsorción.

De conformidad con la invención, el procedimiento para determinar la cantidad de ingrediente activo liberado de la forma de dosificación farmacéutica sólida en el cual el ingrediente activo es una o más proteínas, comprende las siguientes etapas:

(a) permitir que dicha forma de dosificación sólida libere el ingrediente activo en un medio de disolución que comprende de un 0, 05 a un 2, 0 % de caseína y de 0, 005 a 1, 0 M de tampón fosfato salino y que tiene un pH en el intervalo de 6 a 8, 5; y

(b) determinar la cantidad de ingrediente activo en la solución. ... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para determinar la cantidad de ingrediente activo liberado de la forma de dosificación farmacéutica sólida en el cual el ingrediente activo es una o más proteínas, procedimiento que comprende las siguientes etapas:

(a) permitir que dicha forma de dosificación sólida libere el ingrediente activo en un medio de disolución que comprende de un 0, 05 a un 2, 0 % de caseína y tampón fosfato salino de 0, 005 a 1, 0 M y que tiene un pH en el intervalo de 6 a 8, 5; en el cual la cantidad de ingrediente activo en una muestra de disolución es de 1 a 50 ng/ml; y

(b) determinar la cantidad de ingrediente activo en la solución.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el cual la forma de dosificación sólida es una forma de dosificación sólida de dispersión rápida.

3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el cual la forma de dosificación sólida es una forma de dosificación sólida de dispersión rápida para administración a la mucosa bucal.

4. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el cual el ingrediente activo en la forma de dosificación sólida es uno o más extracto (s) de alérgenos.

5. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual el ingrediente activo en la forma de dosificación sólida es un extracto de Phleum pratense.

6. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el cual el ingrediente activo en la forma de dosificación sólida es un extracto de Dermatophagoides pteronyssinus y Dermatophagoides farinae.

7. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual la liberación del ingrediente activo se lleva a cabo en un aparato de disolución, preferentemente un aparato de paletas.

8. El procedimiento según la reivindicación 7, en el cual las rpm en el aparato de disolución son de 50 a 150 rpm.

9. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se utiliza en la prueba de disolución para evaluar la calidad lote a lote de una forma de dosificación sólida.

10. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se utiliza en la prueba de disolución para probar la vida en almacén de una forma de dosificación sólida.

11. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual se deja que la forma de dosificación sólida libere el ingrediente activo en el medio de disolución durante un periodo de tiempo por medio de lo cual se forma al menos una solución parcial antes de extraer una muestra.

12. El procedimiento según la reivindicación 11, en el cual el muestreo se realiza en el curso de los 15 minutos de la colocación de la forma de dosificación sólida en el medio de disolución.

13. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual la forma de dosificación sólida es un comprimido.