SISTEMA DE ADMINISTRACIÓN A TRAVÉS DE LAS MUCOSAS.

La presente invención se refiere a composiciones para la administración de sustancias biológicamente interactivas a través de una membrana mucosa, a vacunas así como a un sistema de administración a través de las mucosas que comprende una sal de metal con contenido en oxígeno. En otros aspectos, la invención se refiere a usos para generar respuestas inmunes, vacunaciones y tratamientos de vertebrados, incluidos seres humanos, así como usos en el tratamiento, la prevención o el alivio de reacciones alérgicas. Además de ello, la presente invención concierne al uso de sales de metales con contenido en oxígeno para preparar sistemas de administración a través de las mucosas. Además de ello, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar las composiciones, las vacunas o las formulaciones, así como a los productos obtenibles mediante el procedimiento. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Enfermedades y diversas afecciones son tratadas de diferentes maneras. A veces, la cirugía es la única opción, pero la mayoría de las afecciones son tratadas, al menos primeramente, administrando un medicamento al paciente para curar o aliviar la enfermedad y/o los síntomas. También se administran medicamentos en calidad de tratamiento profiláctico. A veces, el compuesto activo de un medicamento puede formularse únicamente en forma de inyectables, o el compuesto activo tiene poco o ningún efecto, a menos que se administre por vía parenteral. Esto es particularmente cierto en el caso de muchos antígenos de vacunas. El tratamiento parenteral debe realizarse, con la mayor frecuencia, por parte de un médico. El requisito de designación es experimentado por los pacientes como incómodo. Además de ello, las propias inyecciones son experimentadas habitualmente como desagradables, provocando todo ello poca complacencia por parte del paciente. En la técnica se conocen varios sistemas de administración por vía parenteral. Estos se describen bien en un gran número de libros de texto. Se han realizado varios intentos para preparar formulaciones mucosales que comprenden un compuesto activo que es incapaz de atravesar la membrana mucosa, evitando, de esta forma, la vía parenteral. Sin embargo, los esfuerzos no han tenido mucho éxito, según se evidencia por el número muy restringido de productos de este tipo en el mercado. Esto se debe, entre otros, a la deficiente biodisponibilidad en la biomembrana mucosa. OBJETO DE LA INVENCIÓN El objeto de la presente invención consiste en proporcionar un sistema de administración para la administración de sustancias biológicamente interactivas a través de una membrana mucosa de un vertebrado. El sistema de administración a través de las mucosas es útil en la formulación de composiciones para la administración de sustancias biológicamente interactivas a través de la membrana mucosa. Se contempla un amplio intervalo de otras aplicaciones que hacen uso del sistema de administración a través de las mucosas y de las composiciones. En particular, el sistema de administración a través de las mucosas puede incorporarse en una vacuna, evitando de esta forma una vacunación parenteral convencional. Así, de acuerdo con la presente invención, es posible una administración de sustancias biológicamente interactivas a través de la membrana mucosa de una manera fácil y eficaz, que debería ser aceptable para todos los pacientes. A partir del documento WO 94/21288 (ref. 1), se conocen composiciones que comprenden una mezcla de un metal coloidal y un factor biológicamente activo e inmunológicamente tóxico. El factor biológico tóxico se selecciona de citoquinas, factores de crecimiento y glucoproteínas procedentes de organismos infecciosos, p. ej. IL-1, IL-2, IL-4, IL- 6, IL-8, enterotoxina estafilococal B y factor estimulante de colonias de macrógafos (CSF siglas en inglés). Las composiciones pueden comprender, además, un adyuvante tal como adyuvante completo o incompleto de Freund, liposomas, dipéptido muramilo o alumbre. El documento describe, además, un método para administrar un factor biológicamente activo y tóxico que proporcione una respuesta inmunológica al factor biológicamente activo, al tiempo que reduzca los efectos tóxicos secundarios que resultan del factor biológicamente activo. La composición se administra preferiblemente por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. En el documento WO 95/05194 (ref. 2) se describe el uso de la cápsida del virus de la hepatitis A o un fragmento o epítopo del mismo inmunogénico para las mucosas para la fabricación de una composición de vacuna a través de las 2   mucosas. La composición de vacuna a través de las mucosas se administra a una superficie de la mucosa de un paciente para inducir la producción de anticuerpos inmunoglobulina G del suero contra la hepatitis A. La composición se formula para la administración a la mucosa nasal o bronquial. A partir del documento JP 65008152 B (ref. 3) se conocen vacunas orales. Las vacunas orales se preparan a partir de bacterias, toxinas bacterianas, virus, rickettsia, etc. mediante (1) inactivación, (2) precipitación mediante adición de astringentes, (3) secando el precipitado y conversión en comprimidos. Así, el objeto consiste en proporcionar un comprimido seco para el cual el fluido gástrico no inactiva el producto. En el resumen no existe mención alguna de un sistema de administración que asegure la administración del compuesto inmunogénico a través de la biomembrana mucosa. A partir del documento GB 2 195 996 (ref. 4) se conoce un complejo de extracto de hojas de té que contiene el compuesto orgánico galato de (-)-epigalocatequina como componente principal e hidróxido de aluminio activo. Se establece que los complejos poseen una actividad anti-ulcerígena, una actividad anti-péptica y antiácida. El complejo formulado en una composición puede ser administrado adecuadamente por vía oral. A pesar de que la composición está prevista para uso por vía oral, el fin de ésta no es la administración de una sustancia a través de la membrana mucosa. El objetivo es el interior del estómago. Así, la administración a través de las mucosas no se describe ni anticipa. A partir del documento GB 1 078 879 (ref. 5) se conoce una composición antiácida que comprende una suspensión ingerible, coloidal y acuosa de hidróxido de aluminio, y al menos una enzima digestiva adsorbida sobre el hidróxido de aluminio. La composición está destinada para uso por vía oral. La composición es para el tratamiento de trastornos del estómago, indigestión, hiperclorhidria, úlcera péptica y afecciones similares. A pesar de que la composición está destinada para uso por vía oral, el fin de esto no es la administración de una sustancia a través de una membrana mucosa. El objetivo es el interior del estómago. Así, no se describe ni anticipa una administración a través de las mucosas. A partir del documento FR 2 143 588 (ref. 6) se conoce una vacuna para la inmunización de aves acuáticas frente a la hepatitis del ganso. La vacuna puede contener hidróxido de aluminio en calidad de un adyuvante. La vacuna se ha de administrar mediante inyección. No se describe ni anticipa la administración a través de una membrana mucosa. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra la respuesta de IgG1 el día 35 para ratones inmunizados p. o. con el toxoide tetánico suspendido con Alhydrogel ® . La Figura 2 muestra la respuesta de IgG1 el día 35 para ratones inmunizados p. o. con el toxoide tetánico sin soporte de Alhydrogel ® . La Figura 3 muestra la respuesta de IgG1 el día 35 para ratones inmunizados p. o. con el toxoide tetánico (grupo testigo). La Figura 4 muestra la respuesta de IgG2a el día 35 para ratones inmunizados p. o. con el toxoide tetánico suspendido con Alhydrogel ® . La Figura 5 muestra la respuesta de IgG2a el día 35 para ratones inmunizados p. o. con el toxoide tetánico sin soporte de Alhydrogel ® . La Figura 6 muestra la respuesta de IgG2a el día 35 para ratones inmunizados i. p. con el toxoide tetánico (grupo testigo). La Figura 7 muestra la respuesta de IgG1 el día 56 para ratones inmunizados p. o. con el toxoide tetánico suspendido con Alhydrogel ® . La Figura 8 muestra la respuesta de IgG1 el día 56 para ratones inmunizados p. o. con el toxoide tetánico sin soporte de Alhydrogel ® . La Figura 9 muestra la respuesta de IgG1 el día 56 para ratones inmunizados i. p. con el toxoide tetánico (grupo testigo). La Figura 10 muestra la respuesta de IgG2a el día 56 para ratones inmunizados p. o. con el toxoide tetánico suspendido con Alhydrogel ® . 3   La Figura 11 muestra la respuesta de IgG2a el día 56 para ratones inmunizados p. o. con el toxoide tetánico sin soporte de Alhydrogel ® . La Figura 12 muestra la respuesta de IgG2a el día 56 para ratones inmunizados i. p. con el toxoide tetánico... [Seguir leyendo]

1.- Composición para la administración de una sustancia inmunogénica a través de una membrana mucosa de un vertebrado, que comprende (1) al menos una sustancia inmunogénica derivada de alérgenos por inhalación o derivada de alérgenos de venenos, y (2) un sistema de administración a través de las mucosas que comprende al menos una sal de metal con contenido en oxígeno, seleccionada de hidróxido de aluminio, fosfato de aluminio, sulfato de aluminio, acetato de aluminio, sulfato de potasio y aluminio, fosfato de calcio, tartrato de calcio, Maalox (mezcla de hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio), hidróxido de berilio, hidróxido de zinc, carbonato de zinc, sulfato de bario y sulfato de zinc. 2.- Composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la sal de metal con contenido en oxígeno es hidróxido de aluminio, fosfato de aluminio, acetato de aluminio, fosfato de calcio, tartrato de calcio o sulfato de zinc. 3.- Composición de acuerdo con las reivindicaciones 1-2, en donde la sustancia inmunogénica se deriva de alérgenos por inhalación. 4.- Composición de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el alérgeno por inhalación procede de árboles, hierbas, herbáceas, hongos, ácaros del polvo doméstico, cucarachas y pelo de los animales y caspa. 5.- Composición de acuerdo con las reivindicaciones 1-4, que comprende, además, un bioadhesivo. 6.- Composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que comprende, además, un adyuvante farmacéuticamente aceptable tal como interleuquinas (p. ej. IL-1ß, IL-2, IL-7, IL-12 e INF), glucano, formulación de antígeno, holotoxina del cólera, liposomas, DDE, DHEA, DMPC, DMPG, complejo de DOC/alumbre, adyuvante incompleto de Freund, adyuvante oral LT, dipéptido de muramilo, monofosforil lípido A, tripéptido de muramilo y fosfatidiletanolamina. 7.- Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en forma de un spray, un aerosol, una mezcla, comprimidos (entero-revestidos o no entero-revestidos), cápsula (dura o blanda, entero-revestida o no entero-revestida), una suspensión, una dispersión, gránulos, un polvo, una disolución, una emulsión, comprimidos masticables, comprimidos para disolución, gotas, un gel, una pasta, un jarabe, una crema, una pastilla (polvo, granulado, comprimidos), un fluido de instilación, un gas, un vapor, un ungüento, un adhesivo, implantes (oído, ojo, piel, nariz, rectal y vaginal), preparados intramamarios, comprimidos vaginales, supositorios o comprimidos uterinos. 8.- Composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para la administración oral, nasal, vaginal, sublingual, ocular, rectar, urinal, intramamaria, pulmonar, otolar (a través del oido) o bucal. 9.- Composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde la membrana mucosa es una membrana mucosa nasal, membrana mucosa bucal, una membrana mucosa sublingual o una membrana mucosa gastrointestinal. 10.- Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para uso en el tratamiento, prevención o el alivio de reacciones alérgicas. 11.- Vacuna para la administración de una sustancia inmunogénica a través de una membrana mucosa de un vertebrado, que comprende (1) al menos una sustancia inmunogénica derivada de alérgenos por inhalación o derivada de alérgenos de venenos, y (2) un sistema de administración a través de las mucosas que comprende al menos una sal de metal con contenido en oxígeno, seleccionada de hidróxido de aluminio, fosfato de aluminio, sulfato de aluminio, acetato de aluminio, sulfato de potasio y aluminio, fosfato de calcio, tartrato de calcio, Maalox (mezcla de hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio), hidróxido de berilio, hidróxido de zinc, carbonato de zinc, sulfato de bario y sulfato de zinc. 12.- Vacuna de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la sal de metal con contenido en oxígeno es hidróxido de aluminio, fosfato de aluminio, acetato de aluminio, fosfato de calcio, tartrato de calcio o sulfato de zinc. 13.- Vacuna de acuerdo con las reivindicaciones 11-12, en donde la sustancia inmunogénica se deriva de alérgenos por inhalación. 14.- Vacuna de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el alérgeno por inhalación procede de árboles, hierbas,   herbáceas, hongos, ácaros del polvo doméstico, cucarachas y pelo de los animales y caspa. 15.- Vacuna de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11-14, que comprende, además, un bioadhesivo. 16.- Vacuna de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11-15, que comprende, además, un adyuvante farmacéuticamente aceptable tal como interleuquinas (p. ej. IL-1ß, IL-2, IL-7, IL-12 e INF), glucano, formulación de antígeno, holotoxina del cólera, liposomas, DDE, DHEA, DMPC, DMPG, complejo de DOC/alumbre, adyuvante completo de Freund, adyuvante oral LT, dipéptido de muramilo, monofosforil lípido A, tripéptido de muramilo y fosfatidiletanolamina. 17.- Vacuna de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11-16, en forma de un spray, un aerosol, una mezcla, comprimidos (entero-revestidos o no entero-revestidos), cápsula (dura o blanda, entero-revestida o no entero-revestida), una suspensión, una dispersión, gránulos, un polvo, una disolución, una emulsión, comprimidos masticables, comprimidos para disolución, gotas, un gel, una pasta, un jarabe, una crema, una pastilla (polvo, granulado, comprimidos), un fluido de instilación, un gas, un vapor, un ungüento, un adhesivo, implantes (oído, ojo, piel, nariz, rectal y vaginal), preparados intramamarios, comprimidos vaginales, supositorios o comprimidos uterinos. 18.- Vacuna de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11-17, para la administración oral, nasal, vaginal, sublingual, ocular, rectar, urinal, intramamaria, pulmonar, otolar o bucal. 19.- Vacuna de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11-18, en donde la membrana mucosa es una membrana mucosa nasal, membrana mucosa bucal, una membrana mucosa sublingual o una membrana mucosa gastrointestinal. 20.- Vacuna de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11-19, para uso en el tratamiento, prevención o el alivio de reacciones alérgicas. 21.- Uso de un sistema de administración a través de las mucosas para la preparación de un medicamento que comprende una sustancia inmunogénica derivada de alérgenos por inhalación o derivada de alérgenos de venenos para la administración a través de una membrana mucosa de un vertebrado, en donde dicho sistema de administración comprende al menos una sal de metal con contenido en oxígeno, seleccionada de hidróxido de aluminio, fosfato de aluminio, sulfato de aluminio, acetato de aluminio, sulfato de potasio y aluminio, fosfato de calcio, tartrato de calcio, Maalox (mezcla de hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio), hidróxido de berilio, hidróxido de zinc, carbonato de zinc, sulfato de bario y sulfato de zinc. 22.- Uso de acuerdo con la reivindicación 21, en donde la sal de metal con contenido en oxígeno es hidróxido de aluminio, acetato de aluminio, fosfato de aluminio, fosfato de calcio, tartrato de calcio o sulfato de zinc. 23.- Uso de acuerdo con las reivindicaciones 21-22, en donde la sustancia inmunogénica se deriva de alérgenos por inhalación. 24.- Uso de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el alérgeno por inhalación procede de árboles, hierbas, herbáceas, hongos, ácaros del polvo doméstico, cucarachas y pelo de los animales y caspa. 25.- Uso de acuerdo con las reivindicaciones 21-24, que comprende, además, un bioadhesivo. 26.- Uso de acuerdo con las reivindicaciones 21-25, en donde dicho sistema de administración comprende, además, un adyuvante farmacéuticamente aceptable tal como interleuquinas (p. ej. IL-1ß, IL-2, IL-7, IL-12 e INF), glucano, formulación de antígeno, holotoxina del cólera, liposomas, DDE, DHEA, DMPC, DMPG, complejo de DOC/alumbre, adyuvante incompleto de Freund, adyuvante oral LT, dipéptido de muramilo, monofosforil lípido A, tripéptido de muramilo y fosfatidiletanolamina. 27.- Uso de acuerdo con las reivindicaciones 21-26, en donde dicho sistema de administración está en forma de un spray, un aerosol, una mezcla, comprimidos (entero-revestidos o no entero-revestidos), cápsula (dura y blanda, entero-revestida o no entero-revestida), una suspensión, una dispersión, gránulos, un polvo, una disolución, una emulsión, comprimidos masticables, comprimidos para disolución, gotas, un gel, una pasta, un jarabe, una crema, una pastilla (polvo, granulado, comprimidos), un fluido de instilación, un gas, un vapor, un ungüento, un adhesivo, implantes (oído, ojo, piel, nariz, rectal o vaginal), preparados intramamarios, comprimidos vaginales, supositorios o comprimidos uterinos. 28.- Uso de acuerdo con las reivindicaciones 21-27, en donde dicho sistema de administración se formula para la administración oral, nasal, vaginal, sublingual, ocular, rectar, urinal, intramamaria, pulmonar, otolar o bucal. 21   29.- Uso de acuerdo con las reivindicaciones 21-28, en donde la membrana mucosa es una membrana mucosa nasal, membrana mucosa bucal, una membrana mucosa sublingual o una membrana mucosa gastrointestinal. 30.- Uso de acuerdo con las reivindicaciones 21-29, para la preparación de un medicamento para el tratamiento, prevención o el alivio de reacciones alérgicas. 31.- Uso de una composición de acuerdo con las reivindicaciones 1-10 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, prevención o alivio de reacciones alérgicas. 32.- Uso de una vacuna de acuerdo con las reivindicaciones 11-20 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, prevención o alivio de reacciones alérgicas. 33.- Uso de acuerdo con las reivindicaciones 31-32 para la fabricación de un medicamento en una forma de administración a través de una membrana bucal, sublingual, nasal o intestinal. 34.- Uso de acuerdo con la reivindicación 31, en donde para la fabricación de la vacuna se utiliza una composición de acuerdo con las reivindicaciones 1-10. 35.- Uso de acuerdo con la reivindicaciones 31-34 para la fabricación de una vacuna para el tratamiento o la prevención mediante vacunación específica contra alergia. 22   23   24     26   27   28   29     31   32   33   34     36   37   38   39     41   42   43   44     46   47   48   49