Inmunoterapia alérgeno-específica a través de la mucosa con dosificación inicial después de comenzar la estación de polen.

1Una forma de dosificación sólida formulada para ser apropiada para su administración por vía mucosa quecomprende una composición alergénica estacional para su uso como un medicamento en inmunoterapia alérgenoespecífica

para prevenir o tratar la alergia a dicha composición alergénica estacional en un sujeto medianteadministración por vía mucosa,

en la que la forma de dosificación sólida se administra con un pauta posológicamonodosis, en la que la administración inicial se realiza en la estación alergénica de la composición alergénica.

Inmunoterapia alérgeno-específica a través de la mucosa con dosificación inicial después de comenzar la estación de polen

Campo técnico

La presente invención se refiere a inmunoterapia alérgeno-específica con administración de alérgenos a través de la mucosa para la prevención o el tratamiento de alergias ocasionadas por alérgenos estacionales.

Antecedentes Actualmente, el tratamiento de enfermedades alérgicas se basa en evitar alérgenos, en farmacoterapia para el alivio de los síntomas y en inmunoterapia alérgeno-específica (ITAE) . La ITAE es la única modalidad de tratamiento con posibilidad de alterar la evolución natural de la enfermedad al aumentar la tolerancia inmunológica, lo que supone reducciones prolongadas en los síntomas.

Las inyecciones subcutáneas de alérgenos han sido el enfoque principal para realizar la ITAE, que incluye inyecciones subcutáneas semanales a mensuales a pacientes alérgicos con un alérgeno seleccionado durante un periodo de tiempo prolongado (inmunoterapia alérgeno-específica subcutánea, ITAES) .

Sin embargo, recientemente otra vía de administración de alérgenos, concretamente la administración sublingual, ha demostrado ser eficaz, la cual, en comparación con la vía subcutánea, ofrece diversas ventajas, que incluyen una mayor comodidad, cumplimiento y seguridad. Por ejemplo, se considera que el riesgo de reacciones alérgicas sistémicas graves después de inmunoterapia sublingual alérgeno-específica es más bajo que el de la administración de alérgenos a través de la mucosa oral ya que no conduce a absorción en el sistema vascular a ningún nivel significativo. Sin embargo, en algunos pacientes aún se observan otras reacciones secundarias de leves a moderadas, por ejemplo, en forma de reacciones alérgicas locales, prurito bucal y edema sublingual. Actualmente, la inmunoterapia sublingual alérgeno-específica (ITSL) se realiza administrando el alérgeno en forma de dosificación líquida (gotas o pulverizaciones) o en forma de dosificación sólida (comprimidos) .

Por razones de seguridad, la inmunoterapia específica alérgeno-específica se ha realizado convencionalmente con un pauta posológica que se divide en dos fases de tratamiento consecutivas, en concreto una fase de dosificación progresiva en la que se administran dosis en aumento hasta conseguir una dosis de tratamiento eficaz y segura, cuya dosis se usa a lo largo de la fase de mantenimiento. Típicamente, en la ITAES, la fase de dosificación progresiva comprende inyecciones semanales durante un periodo de cuatro meses y la fase de mantenimiento comprende inyecciones mensuales. Con la ITSL, la fase de dosificación progresiva puede realizarse durante un periodo de tiempo más corto y las dosis se administran más frecuentemente.

Conocimientos actuales sugieren que el éxito de la inmunoterapia alérgeno-específica depende de la dosis acumulativa del alérgeno administrado (Kopp y Heinzmann, Applikationsformen der spezifiscien Immuntherapie, Allergo J16, 570-5 2007) . Por lo tanto, en algunas circunstancias, se han aplicado fases de dosificación progresiva más aceleradas, tales como durante un periodo de 5 días (fase de dosificación progresiva rápida) o incluso durante menos días (fase de dosificación progresiva ultra-rápida) con mayores dosis de alérgeno. La dosificación progresiva también se aplica con administración sublingual del alérgeno en forma de dosificación líquida (tabla 2 en Kopp y Heinzmann 2007) .

Con respecto a la inmunoterapia alérgeno-específica con alérgenos estacionales, tales como alérgenos procedentes de polen, al realizar la ITAE hay que tomar una precaución adicional. Actualmente, para evitar una carga desproporcionada de alérgenos se requiere comenzar la inmunoterapia alérgeno-específica al menos 2-4 meses antes de la estación del polen. Este requisito de iniciar la inmunoterapia antes de la estación del polen se basa en el hecho de que durante la estación del polen el sistema inmunitario de un sujeto alérgico ya está “sensibilizado” por el polen presente en el aire y esto puede conducir a la aparición de más episodios adversos relacionados con el tratamiento cuando éste se inicia durante este periodo. Por ejemplo, en la ITSL actual autorizada, la administración sublingual del alérgeno en formulación de comprimidos comprende una fase de dosificación no progresiva, pero la inmunoterapia debe iniciarse 4 meses antes de la estación del polen (tabla 2 en Kopp y Heinzmann 2007) .

Sin embargo, muchos sujetos acuden por primera vez al médico preocupados por sus dolencias alérgicas cuando sufren los síntomas, es decir, durante la estación del polen y, a día de hoy, a estos sujetos sólo puede ofrecerse terapia sintomática. Normalmente, se solicita a los sujetos que vuelvan después de la estación del polen para comenzar la inmunoterapia, pero esto rara vez sucede porque se olvidan la cita una vez que ya no sufren los síntomas. Por ahora, a estos sujetos sólo puede ofrecerse terapia sintomática basándose en la recomendación descrita anteriormente.

Por lo tanto, aún continúa existiendo la necesidad de una inmunoterapia alérgeno-específica mejorada, en la que mas pacientes puedan beneficiarse de un tratamiento seguro y eficaz.

Seidenberg y col. (Clinical and Experimental Allergy, 36, 1201-1212, British Society for Allergy and Clinical Immunology, Annual Conference - julio 2006, compendio S17) describen un tratamiento de inmunoterapia para niños con una vacuna líquida para la alergia que comprende un alérgeno estacional que se administra por vía sublingual e incluye una fase de dosificación progresiva que se inicia poco antes de comenzar la estación o durante la estación.

El documento DE Utility Model 20 2007 004 567.0 desvela una inmunoterapia alérgeno-específica con alérgenos estacionales por administración parenteral, en la que la pauta posológica comprende una fase de dosificación progresiva que se inicia después de comenzar la estación del polen.

El documento WO 2007/051476 desvela el uso de un alérgeno para la fabricación de una formulación de vacuna líquida para prevenir o tratar la alergia en un sujeto por administración a través de la mucosa oral en una pauta posológica que comprende dosificación no progresiva.

Ronald Dahl y col (en inmunoterapia sublingual alérgeno-específica con alérgenos de gramíneas se proporciona un beneficio clínico prolongado con cambios inmunológicos progresivos durante 2 años, J Allergy Clin Immunol vol 121, No 2, págs. 512-518, 2007) desvelan una inmunoterapia alérgeno-específica con una forma de dosificación sólida que comprende un alérgeno estacional que se administra por vía sublingual en una pauta posológica diaria en la que la inmunoterapia comenzó 4-8 meses antes del inicio previsto de la estación del polen de gramíneas y el tratamiento fue continuado después de finalizar la estación del polen de gramíneas.

Sumario de la invención Los autores de la presente invención han demostrado que, a pesar de esperar tener un mayor riesgo de sufrir episodios adversos, cuando la inmunoterapia alérgeno-específica, que comprende administrar un alérgeno estacional por administración a través de la mucosa para el tratamiento de alergias a alérgenos estacionales, se inicia intra-estacionalmente, es tanto eficaz como bien tolerada que cuando se inicia pre-estacionalmente.

Este hallazgo es muy sorprendente ya que hasta ahora esto se había recomendado y de hecho la práctica exigía que, para los alérgenos estacionales, era necesario comenzar la inmunoterapia alérgeno-específica a través de la mucosa, con suficiente antelación a la estación para reducir los efectos secundarios y, en particular, para evitar el riesgo de efecto secundarios graves, tales como choque anafiláctico. Ventajosamente, el inicio de inmunoterapia intra-estacional puede realizarse sin utilizar la fase de dosificación progresiva y aún así sin observar episodios adversos graves. Por tanto, la pauta posológica no comprende una fase de dosificación progresiva y una fase de mantenimiento distintas, sino que durante todo el periodo de tratamiento se administra la misma dosis de tratamiento (monodosis) .

Por consiguiente, un primer aspecto de la invención se refiere a una forma de dosificación sólida formulada para adaptarse a una administración por vía mucosa que comprende una composición alergénica estacional para su uso en inmunoterapia alérgeno-específica para prevenir o tratar en un sujeto la alergia a dicha composición alergénica estacional mediante administración por vía mucosa, en el que la forma de dosificación sólida se administra en una pauta posológica monodosis, en la que la administración... [Seguir leyendo]

1. Una forma de dosificación sólida formulada para ser apropiada para su administración por vía mucosa que comprende una composición alergénica estacional para su uso como un medicamento en inmunoterapia alérgenoespecífica para prevenir o tratar la alergia a dicha composición alergénica estacional en un sujeto mediante administración por vía mucosa, en la que la forma de dosificación sólida se administra con un pauta posológica monodosis, en la que la administración inicial se realiza en la estación alergénica de la composición alergénica.

2. Una forma de dosificación sólida para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la administración inicial es proporcionada más de 1 semana, más particularmente más de 2 semanas, más particularmente más de 3 semanas, más particularmente más de 4 semanas, más particularmente más de 5 semanas, más particularmente más de 6 semanas, más particularmente más de 10 semanas después del inicio de la estación alergénica.

3. Una forma de dosificación sólida para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la forma de dosificación es administrada diariamente.

4. Una forma de dosificación sólida para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la forma de dosificación se administra una o dos veces al día.

5. Una forma de dosificación sólida para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la duración de la pauta posológica es de 12 meses a 48 meses, preferentemente de 24 meses a 42 meses, más preferentemente de 30 meses a 40 meses y más preferentemente de 34 meses a 38 meses.

6. Una forma de dosificación sólida para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el alérgeno de la composición alergénica estacional está derivada de polen.

7. Una forma de dosificación sólida para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el alérgeno de la composición alergénica estacional está seleccionada del grupo que consiste en un alérgeno de polen de árboles, un alérgeno de polen de gramíneas, un alérgeno de polen de malas hierbas, un alérgeno de polen de plantas herbáceas, un alérgeno estacional de moho y un alérgeno estacional de hongos.

8. Una forma de dosificación sólida para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la administración por vía mucosa es una administración oral, nasal, vaginal, sublingual, ocular, rectal, urinal, intramamaria, pulmonar, ótica, (es decir, a través del oído) o bucal.

9. Una forma de dosificación sólida para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la administración por vía mucosa es una administración a través de la mucosa oral.

10. Una forma de dosificación sólida para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la administración por vía mucosa es una administración sublingual.

11. Una forma de dosificación sólida para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la forma de dosificación sólida está seleccionada del grupo que consiste en comprimidos comprimidos, comprimidos no comprimidos, comprimidos revestidos, comprimidos no revestidos, polvos, geles, supositorios, cápsulas y pastas.

12. Una forma de dosificación sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la concentración del alergeno principal en una monodosis concebida para una administración diaria es de 0, 05 a 50 !g, más preferentemente de 0, 05 !g a 30 !g, más preferentemente de 0, 06 !g a 25 !g, más preferentemente de 0, 07 !g a 20 !g, más preferentemente de 0, 08 !g a 15 !g, más preferentemente de 0, 09 !g a 10 !g y más preferentemente de 0, 1 !g a 7 !g.

13. Una forma de dosificación para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición alergénica está seleccionada del grupo que consiste en un extracto de alérgeno, una fracción purificada de un extracto de alérgeno, un alérgeno modificado, un alérgeno recombinante y un mutante de un alergeno recombinante.