Sistema de administración de principios activos.

Un sistema de administración en partículas enfriadas por pulverización,

sistema de administración en partículas que comprende una estructura cristalina y que comprende (i) un material portador seleccionado del grupo que consiste en eritritol y manitol y mezclas de los mismos y (ii) un principio activo hidrófobo que es líquido a 45 °C y 1 atmósfera, en el que, en relación con el peso total del material portador, el 75 % o más del material portador está en forma cristalina.

Sistema de administración de principios activos

Campo técnico

La presente invención se refiere a un sistema de administración de principios activos. También se refiere a un procedimiento para preparar dicho sistema de administración.

Antecedentes y técnica anterior Los sistemas de administración o sistemas de encapsulado se usan en diversas industrias para proteger principios activos o para controlar su liberación. Por ejemplo, en la industria alimentaria se suelen usar para proteger aromas, en particular contra las pérdidas de componentes volátiles (i) durante el almacenamiento antes de su incorporación a los productos alimenticios, (ii) durante la mezcla del componente aromático con los demás ingredientes alimenticios, (iii) durante el procesamiento de los alimentos, como el cocinado o el horneado, (iv) durante el transporte y el almacenamiento y (v) durante la preparación del producto alimenticio por el consumidor final.

De modo similar, en la industria nutricéutica, se suelen usar para proteger material activo sensible al oxígeno, como aceite de pescado ricos en ácidos grasos poliinsaturados, al proporcionar una barrera de oxígeno alrededor del material.

En la industria de los aromas y las fragancias es conocido el encapsulado de aromas y perfumes para que se pueda controlar su liberación según las necesidades de la aplicación final.

En todas estas aplicaciones, el sistema de administración tiene el objetivo principal de proteger el principio activo sensible o volátil, por ejemplo, de la evaporación, la degradación o la migración, o retardar la velocidad de liberación del principio activo en un medio deseado.

Se conocen diversos sistemas de administración que logran uno o más de estos objetivos, tales como los sistemas de administración granulados extrudidos, por ejemplo. Con frecuencia, los sistemas extrudidos se forman por extrusión de masa fundida y, típicamente, comprende un material de matriz o un material portador para un material, producto o ingrediente que está encapsulado. El material de matriz se suele describir como "viscoso" o "gomoso" durante el procedimiento de extrusión y "vidrioso" en el producto acabado.

Muchos expertos en el campo reconocen que, en el estado vidrioso se detiene todo movimiento molecular y es esto lo que permite un atrapamiento eficaz de los aromas volátiles y evita que otros acontecimientos químicos tales como la oxidación. Por el contrario, en el estado viscoso, el encapsulado de los materiales, productos e ingredientes es menos eficaz para evitar la fuga del material encapsulado.

Por tanto, se deben producir con mucho cuidado matrices vidriosas para lograr las propiedades deseadas.

Como alternativa a las matrices vidriosas, se conoce el encapsulado de principios activos con matrices cristalinas. Un procedimiento bien documentado de encapsulado cristalino es la cocristalización, en la que se incluye un principio activo en un aglomerado de cristales macro o microscópicos. Existen numerosas publicaciones en las que se describe esta tecnología, tales como Zeller y col., Trends in Food Science & Technology 9 (1999) 389-94; Madene y col. International Journal of Food Science & technology 41 (2006) 1-21) ; Food Technology, 47, 146-148 (1993) ; Food Technology, 42, 87-90. 1988; e International Sugar Journal, 96, 493-494. 1994.

El documento US 4338350 (Chen y col.) describe la cocristalización y se refiere a concentrar una solución de sacarosa hasta el intervalo del 95 al 97 %, enfriarla ligeramente para crear una solución supersaturada, mezclarla con un segundo principio activo (tal como un aceite aromático) y, después, agitar la mezcla enérgicamente para hacer que la sacarosa cristalice de forma espontánea y que incluya o atrape el principio activo. Así pues, en este procedimiento, la cristalización, la formación del conglomerado, el atrapamiento el principio activo y la volatilización del agua se producen de forma más o menos simultánea durante la etapa de agitación, lo que hace que el procedimiento global sea más difícil de controlar y optimizar.

Esta dificultad se reconoce en Food Technology, 42, 87-90. 1988, donde se afirma que el procedimiento requiere un control adecuado de las velocidades de nucleación y cristalización y un equilibrio térmico durante las distintas fases del procedimiento.

También se desvela un procedimiento de cocristalización similar para aceite de cáscara de naranja en LWT -Food Science and Technology 29, 645-647, 1996. Describe cómo se pueden incorporar de 100 g a 250 g de aceite de cáscara de naranja por kg de azúcar, pero, aunque el producto es granulado y fácil de manipular, el aroma se oxida rápidamente en el almacenamiento posterior y es necesario añadir un antioxidante para proteger el aroma. Aparentemente, la estructura porosa de los aglomerados da lugar a la oxidación de los aromas.

Por tanto, sería deseable proporcionar un sistema de encapsulado cristalino para hacer frente a uno o más de estos inconvenientes. Sería especialmente deseable aumentar la capacidad de controlar el procedimiento de forma más

precisa. También sería deseable evitar, o al menos reducir al mínimo, la porosidad de la estructura para proteger mejor los principios activos lábiles o sensibles.

También se conocen otros sistemas de atrapamiento cristalinos. Por ejemplo, en el documento US 2566410 (Griffin) se describe un procedimiento para crear una composición solidificada de una fase cristalina continua sorbitol y una fase dispersada de aceites esenciales. El aceite esencial se describe como "completamente recubierto y atrapado de tal forma que el índice de pérdida de dicho aceite de la masa era despreciable". No obstante, se sabe que la cristalización de sorbitol sin siembra es un procedimiento lento que lleva hasta varios días (Szatisz J. Therm. Anal. 12 (1977) 351-360) , lo que es un claro inconveniente para cualquier aplicación comercial.

El documento US 2904440 (Dimick y col.) también se refiere a un encapsulado de sorbitol donde se retiran el agua y los alcoholes de bajo peso molecular de un agente aromatizante antes de incorporarlo al sorbitol fundido. Se dice que esto elimina constituyentes que interfieren en el procedimiento de cristalización y que extiende el uso de la tecnología a otros sistemas tales como las esencias de frutas. Sin embargo, esto exige etapas adicionales en el procedimiento. Además, es necesario someter el fundido de sorbitol a superenfriamiento antes de añadir el aroma y sembrar los cristales. Por último, es necesario moler el producto solidificado en partículas granuladas.

El documento US 4388328 (Glass) emplea una mezcla de sorbitol, sacarina y manitol como medio de atrapamiento. Se cree que el manitol y la sacarina reducen la temperatura de cristalización del a menos de 70 °C, lo que hace que el procedimiento sea ventajoso para incorporar compuestos aromatizantes volátiles. Mientras la emulsión fundida está líquida se podría moldear como una hoja o formar con ella comprimidos o gotitas con un molde. Para crear partículas más pequeñas, se muelen las hojas solidificadas y se pasan por un tamiz de malla.

El documento EP1013176 (Gergely) se refiere a matrices de azúcares/polioles para encapsular sólidos y líquidos. Sin embargo, se usa GDL en concentraciones elevadas (del 10 al 50 %) para anular la cristalización y, por tanto, se refiere a matrices de hidratos de carbono vidriosas amorías más que a sistemas de administración cristalinos. Además, las partículas se forman por trituración.

En el documento US5075291 (Duross) se describe el uso de polioles para crear dispersiones sólidas de principios activos farmacéuticos. Las partículas se forman por trituración.

De forma inevitable, la generación de partículas por trituración da lugar a una pérdida de principio activo en la superficie donde se tritura y, por tanto, sería deseable abordar este problema.

En el documento US 6083438 se describe un procedimiento para preparar una composición adecuada para su uso como excipiente para formar comprimidos que comprende las etapas siguientes de (a) mezclar eritritol y sorbitol en forma seca, (b) calentar hasta una temperatura a la que se fundan los productos mezclados, (c) enfriar el producto, (d) moler el producto enfriado para obtener una composición con el tamaño de partícula deseado. La molienda presenta los mismos inconvenientes que la trituración.

También se conoce el uso de manitol, un material típicamente cristalino, en el encapsulado de aromas. En el documento US3314803 (Dame y col.) se incorpora acetaldehído en sólidos de manitol mediante secado por pulverización de una solución supersaturada de manitol. Sin embargo,... [Seguir leyendo]

1. Un sistema de administración en partículas enfriadas por pulverización, sistema de administración en partículas que comprende una estructura cristalina y que comprende (i) un material portador seleccionado del grupo que consiste en eritritol y manitol y mezclas de los mismos y (ii) un principio activo hidrófobo que es líquido a 45 °C y 1 atmósfera, en el que, en relación con el peso total del material portador, el 75 % o más del material portador está en forma cristalina.

2. El sistema de administración según la reivindicación 1, en el que el material portador es eritritol.

3. El sistema de administración según la reivindicación 1, en el que el principio activo, al menos en parte, está incluido en cristales del material portador.

4. El sistema de administración según la reivindicación 1, en el que las partículas tienen un diámetro medio promedio de 5 a 4000 micrómetros.

5. El sistema de administración según la reivindicación 1, que tiene una densidad determinada en estado libremente estabilizado de 0, 7 g cm-3 a 1, 35 g cm-3 .

6. Un procedimiento de preparación de un sistema de administración en partículas con una estructura cristalina que comprende las etapas de:

(i) formar una masa fundida de un material portador seleccionado del grupo que consiste en eritritol y manitol,

(ii) incorporar un principio activo hidrófobo volátil a la masa fundida,

(iii) formar una mezcla fundida que comprende una emulsión, dispersión, solución o suspensión del principio activo volátil de la masa fundida,

(iv) formar partículas individuales de la mezcla fundida, y

(v) enfriar las partículas individuales,

para formar un sistema de administración en partículas en el que, en relación con el peso total del material portador, el 75 % o más del material portador está en forma cristalina.

7. Un procedimiento según la reivindicación 6, en el que la mezcla fundida de la etapa (ii) es superenfriada antes de formar las partículas individuales en la etapa (iii) .

8. Un procedimiento según la reivindicación 6, en el que la mezcla fundida de la etapa (iii) comprende el 10 % en peso o menor de agua en relación con el peso total de la mezcla fundida.

9. Un procedimiento según la reivindicación 6, en el que la etapa de enfriamiento comprende la eliminación de calor a una velocidad de más de aproximadamente 600 kJ.kg-1.min-1 .

10. Un procedimiento según la reivindicación 6, en el que el sistema de administración en partículas está además encapsulado.