Sales de mostaza de isofosforamida y análogos de las mismas.

Un compuesto cristalino que comprende un análogo de IPM que tiene una estructura de fórmula (I)**Fórmula**

en la que A+ es el ácido conjugado de una amina alifática hidroxilada;

y X e Y representan independientemente grupos salientes seleccionados entre halógenos; el análogo de IPM y las especies de amonio están presentes en una proporción de 1:1; y el punto de fusión del compuesto cristalino es de 103 ºC a 106 ºC.

Sales de mostaza de isofosforamida y análogos de las mismas 5 Antecedentes de la invención

Las autopsias de soldados muertos por gas mostaza en la Primera Guerra Mundial indicaban que la mostaza de azufre tiene un efecto desproporcionado en las células que se dividen rápidamente y sugiere que la mostaza de azufre puede tener efectos antitumorales. De hecho, los primeros investigadores intentaron tratar el cáncer mediante 10 inyección directa de mostaza de azufre en los tumores. Esta investigación estaba limitada por la extrema toxicidad de los compuestos de mostaza de azufre y los inventores investigaron algunos análogos de mostaza de nitrógeno, tales como mecloretamina, como alternativas menos tóxicas.

mostaza de azufre mecloretamina

Debido a la falta de selectividad de la mayoría de los análogos de mecloretamina, se han investigado algunos profármacos, tales como compuestos de fosforamida, que se pueden activar por la alta concentración de fosforamidasas presentes en células neoplásicas. Se ha demostrado que dos agentes de alquilación de fosforamida, ciclofosfamida (CPA) y el compuesto isomérico Ifosfamida (Ifos), son particularmente eficaces.

\ A

C> NÍCHzCHgCIfe

pH2CH2Cl

N o

K

o nhch2ch2ci

Ciclofosfamida (CPA) Ifosfamida (Ifos)

El documento de patente W02006047575 desvela sales de mostaza de isofosforamida y análogos de las mismas como agentes antitumorales. También se desvelan composiciones farmacéuticas y métodos para uso de tales 25 composiciones para tratar trastornos hiperproliferativos.

Con referencia a la Figura 1, la mostaza de isofosforamida (IPM) es un metabolito común de CPA e Ifos. Se cree que la IPM es responsable de al menos una parte de la actividad antitumoral presentada por CPA e Ifos. Los esfuerzos para usar IPM como un agente anticáncer directamente no han sido satisfactorios debido en parte a la inestabilidad 30 del compuesto. La IPM se ha sintetizado y se han realizado evaluaciones biológicas preliminares del compuesto, pero desafortunadamente la IPM es demasiado inestable para su aislamiento y para su uso para tratamiento en seres humanos.

Sumario de la invención

En ciertas realizaciones, la invención se refiere a compuestos cristalinos que comprenden un análogo de IPM que tiene una estructura de fórmula (I)

O

Á+*`0-P-NHGH2CH2X

Ñhch2ch2y

en la que A+ es el ácido conjugado de una amina alifática hidroxilada; y X e Y representan independientemente grupos salientes seleccionados entre halógenos, en los que el análogo de IPM y las especies de amonio están presentes en una proporción de 1:1 y el punto de fusión del compuesto cristalino es de 103 2C a 106 2C.

En ciertas realizaciones, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas, que comprenden un compuesto de fórmula (I) y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. También se describen algunos métodos para preparar tales compuestos y composiciones.

En el presente documento también se desvela un liofilizado y con método para producir un liofilizado que comprende una mostaza de (IP) y/o un análogo de IPM, uno o más equivalentes de una base, y un excipiente. En ciertos ejemplos, el método comprende poner en contacto una sal cristalina de IPM o un análogo de la misma y una amina alifática, tal como tris(hidroximetil)aminometano (Tris), o una mezcla de IPM o un análogo del mismo y una o más aminas alifáticas (preferentemente en una proporción de aproximadamente 1:1 de IPM o análogo de la misma con respecto a la amina o aminas) con agua y liofilizar la mezcla resultante. También se describe la mezcla y el liofilizado resultante que comprenden excipiente, tal como manitol, lactosa anhidra, sacarosa, D(+)-trehalosa, dextrano 40 o povidona (PVP K24), preferentemente manitol.

Tal formulación incluye liofilizados, que comprenden preferentemente un excipiente, tal como manitol, lactosa anhidra, sacarosa, D(+)-trehalosa, dextrano 40 o povidona (PVP K24), preferentemente manitol, y un compuesto de fórmula

O

a+;o- p - nhch2ch2x nihch2ch2y

en la que A+ representa una especie de amonio seleccionada entre las formas protonadas (ácido conjugado) o formas cuaternarias de aminas alifáticas y aminas aromáticas, que incluyen aminoácidos básicos, aminas heterocíclicas, piridinas, guanidinas y amidinas sustituidas y sin sustituir; y X e Y representan independientemente grupos salientes.

En el presente documento también se desvelan composiciones farmacéuticas adaptadas para administración oral, que comprenden un diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto tal como se desvela en el presente documento.

En ciertas realizaciones, la invención se refiere un compuesto o formulaciones que se analizan en el presente documento para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos. En ciertas realizaciones, la invención se refiere al tratamiento de un trastorno hiperproliferativo seleccionado entre leucemias, incluyendo leucemias agudas (tales como leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda, leucemia mielógena aguda y leucemia mieloblástica, promielocítica, mielomonocítica, monocítica y eritrocítica), leucemias crónicas (tales como leucemia mielocítica crónica (granulocítica), leucemia mielógena crónica, y leucemia linfocítica crónica), policitemia vera, linfoma, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin (indolente y formas de alto grado), mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom, enfermedad de cadena pesada, síndrome mielodisplásico, leucemia de células pilosas y mielodisplasia.

Algunos ejemplos adicionales de afecciones que se pueden tratar usando los compuestos y composiciones que se desvelan incluyen tumores sólidos, tales como sarcomas y carcinomas, que incluyen, pero no se limitan a, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, sarcomas resistentes a ciclofosfamida, y otros sarcomas, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, neoplasia linfoide, cáncer pancreático, cáncer de mama, cánceres de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células básales, adenocarcinoma, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma de conductos biliares, coriocarcinoma, tumor de Wilms, cáncer del cuello uterino, tumor testicular, carcinoma de vejiga, y tumores del SNC (tales como a glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma del nervio acústico, oligodendroglioma, menangioma, melanoma, neuroblastoma y retinoblastoma).

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 es un esquema que ¡lustra el metabolismo de la ifosfamida incluyendo la producción de acroleína y

mostaza de isofosforamida.

La Figura 2 muestra la difracción de rayos X con el método de polvo de IPM*Tris.

La Figura 3 muestra la calorimetría de barrido diferencial (DSC) de IPM-Tris.

La Figura 4 muestra el análisis termogravimétrico (TGA) de IPM*Tris.

La Figura 5 muestra imágenes de barrido con microscopio electrónico (SEM) de cristalina IPM*Tris.

La Figura 6 muestra una comparación de IPM-(LYS)2 con IPM-Tris en xenoinjertos de cáncer de mama MX-1 humano.

La Figura 7 muestra una comparación de la actividad antitumoral de IP y la administración oral de IPM-Tris en xenoinjertos de cáncer de mama MX-1 humano.

La Figura 8a muestra la viabilidad de células de rabdomiosarcoma RD y RH30 cuando se tratan con IPM-(LYS)2 a diversas concentraciones.

La Figura 8b muestra la viabilidad de células de sarcoma de Ewing SKES1 y SKPNDW cuando se tratan con IPM*(LYS)2 a diversas concentraciones.

La Figura 8c muestra la viabilidad de células de osteosarcoma OS230, OS229, OS222, y SaOS cuando se tratan con IPM*(LYS)2a diversas concentraciones.

La Figura 8d muestra la viabilidad de células de sarcoma sinovial SY01 y HgSYII cuando se tratan con IPM-(LYS)2 a diversas concentraciones.

La Figura 9a muestra la viabilidad de células de rabdomiosarcoma RH30 cuando se tratan con IPM-(LYS)2 a diversas concentraciones ya sea una vez al día o tres veces al día.

La Figura 9b muestra la viabilidad de células de osteosarcoma OS229 cuando se tratan con IPM*(LYS)2 a diversas concentraciones ya sea una vez al día o tres veces al día.

La Figura 10 muestra que la administración a la dosis máxima tolerada (MTD) en la línea de células de osteosarcoma... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto cristalino que comprende un análogo de IPM que tiene una estructura de fórmula (I)

O

A* O- P- NHCH2CH2X

Ñhch2ch2y

(0

en la que A+ es el ácido conjugado de una amina alifática hidroxilada; y X e Y representan independientemente grupos salientes seleccionados entre halógenos; el análogo de IPM y las especies de amonio están presentes en una proporción de 1:1; y el punto de fusión del compuesto cristalino es de 103 2C a 106 2C.

2. Un compuesto cristalino de la reivindicación 1, en el que A+ se selecciona entre el ácido conjugado de mono-, bis- 0 tris-(2-hidroxietil)amina, 2-hidroxi-terc-butilamina, N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina y tris(hidroximetilaminometano

(Tris), opcionalmente Tris.

3. Un compuesto cristalino de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que X e Y son los mismos, de modo que X e Y son ambos Cl.

4. Un compuesto cristalino de la reivindicación 1, en donde el punto de fusión del compuesto cristalino es de 105 2C

a 106 2C.

5. Un compuesto cristalino de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto cristalino comprende una sola forma polimórfica de cristales.

6. Un compuesto cristalino de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el compuesto es estable a temperatura ambiente en presencia de agua durante al menos un día, opcionalmente durante al menos tres días, tal como durante al menos seis días.

7. Un método para preparar una composición farmacéutica, que comprende la disolución de un compuesto cristalino de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en una solución salina, en donde opcionalmente

a) la solución es estable a temperatura ambiente durante al menos 120 minutos;

b) la solubilidad del compuesto cristalino es de al menos 50 mg/ml; y/o

c) la composición farmacéutica está formulada para administración oral, tópica, transdérmica o parenteral, tal como para administración parenteral o para administración oral.

8. Un compuesto cristalino de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso en el tratamiento de

a) un trastorno hiperproliferativo, tal como leucemias agudas, leucemias crónicas, policitemia vera, linfoma, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom, enfermedad de cadena pesada, síndrome mielodisplásico, leucemia de células pilosas, mieodisplasia, sarcomas y carcinomas, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, neoplasia linfoide, cáncer pancreático, cáncer de mama, cánceres de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células escamosas, carcinomas de células básales, adenocarcinoma, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma de conductos biliares, coriocarcinoma, tumor de Wilm, cáncer del cuello uterino, tumor testicular, carcinoma de vejiga y tumores del SNC, o

b) una afección resistente a CPA.

9. Una composición farmacéutica adaptada para administración oral, que comprende un diluyente o un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

10. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la preparación de un medicamento para aumentar la eficacia de un agente quimioterapéutico a través de la administración conjunta con un agente quimioterapéutico.

11. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso en el aumento de la eficacia de un agente quimioterapéutico a través de la administración conjunta con un agente quimioterapéutico.