Productos farmacéuticos peptídicos orales de acción rápida.

Un producto farmacéutico acabado adaptado para liberación oral de un agente peptídico fisiológicamente activo,

comprendiendo dicho producto:

(a) una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho péptido activo seleccionado del grupo que consiste en calcitoninas, hormonas paratiroideas, H-tirosina-D-Arginina-fenilalanina-lisina-NH2 y sus derivados, insulina y vasopresina;

(b) al menos un agente reductor del pH farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en ácido cítrico, ácido tartárico y una sal ácida de un aminoácido; y

(c) al menos un potenciador de la absorción seleccionado del grupo que consiste en acilcarnitinas, en el que el agente reductor del pH está presente en dicho producto farmacéutico acabado en una cantidad que, si dicho producto se añadiera a 10 mililitros de una solución de bicarbonato sódico acuoso 0,1M, sería suficiente para disminuir el pH de dicha solución a no más de 5,5, y

en el que una superficie externa de dicho producto carece de un vehículo protector resistente a ácido, a condición de que dicho producto no comprenda una mezcla que consiste en ácido cítrico, lauroilcarnitina, talco, calcitonina de salmón y H-2,6-dimetiltirosina-D-arginina-fenilalanina-lisina-NH2 ("Dmt-DALDA").

Productos farmacéuticos peptídicos orales de acción rápida Antecedentes de la invención

1. Campo de la invención

La presente invención se refiere a productos farmacéuticos peptídicos orales en los que los compuestos activos incluyen una pluralidad de aminoácidos y al menos un enlace peptídico en sus estructuras moleculares, para proporcionar rápidamente una buena biodisponibilidad de dichos compuestos activos peptídicos cuando se administran por vía oral.

2. Descripción de la técnica relacionada

Numerosas hormonas humanas, neurotransmisores y otros compuestos biológicos importantes tienen péptidos como parte sustancial de sus estructuras moleculares. Muchas enfermedades responden de forma positiva a la elevación del nivel de estos compuestos peptídicos en pacientes. Se pueden administrara los pacientes cantidades terapéuticamente eficaces de dichos péptidos biológicamente relevantes de varias formas. No obstante, como se trata más adelante, la administración oral, que es el método preferido, es muy difícil con este tipo de compuesto activo.

La calcitonina de salmón, por ejemplo, es una hormona peptídica que disminuye la captación del calcio por el hueso. Cuando se usa para tratar enfermedades relacionadas con los huesos y trastornos del calcio (tales como osteoporosis, enfermedad de Paget, hipercalcemia de las neoplasias malignas y similares), tiene el efecto de ayudar a mantener la densidad ósea. Se han aislado muchos tipos de calcitonina (calcitonina humana, calcitonina de salmón, calcitonina de anguila, calcitonina, calcitonina porcina y calcitonina de pollo). Existe una no homología estructural significativa entre los diversos tipos de calcitonina. Por ejemplo, solo hay un 5 % de identidad entre los aminoácidos que forman la calcitonina humana y los que forman la calcitonina de salmón. A pesar de la diferencia en la estructura molecular, la calcitonina de salmón se puede usar en el tratamiento humano de las enfermedades que responden a la calcitonina tratadas anteriormente.

Los productos farmacéuticos peptídicos usados en la técnica anterior se han administrado con frecuencia mediante inyección o mediante administración nasal. La insulina es un ejemplo de un producto farmacéutico peptídico que se administra con frecuencia mediante inyección. No obstante, las administraciones por inyección y nasal son significativamente menos cómodas e implican más molestias para el paciente que, por ejemplo, la administración oral. A menudo, esta incomodidad o molestia es el resultado de una falta sustancial de cumplimiento del régimen terapéutico por parte del paciente. La administración oral más preferida tiende a ser problemática, ya que los compuestos activos peptídicos son muy sensibles a la degradación en el estómago y los intestinos. Por tanto, en la técnica existe la necesidad de una administración oral más eficaz y reproducible de productos farmacéuticos peptídicos como la insulina, la calcitonina de salmón y otros que se tratan más detalle en el presente documento.

Las enzimas proteolíticas tanto del estómago como de los intestinos pueden degradar los péptidos y convertirlos en inactivos antes de que puedan ser absorbidos por la circulación sanguínea. Cualquier cantidad de péptido que sobreviva a la degradación por las proteasas del estómago (que normalmente tienen un pH óptimo ácido), se enfrenta más adelante con las proteasas del intestino delgado y las enzimas secretadas por el páncreas (que normalmente tienen un pH óptimo neutro o básico). Las dificultades específicas producidas por la administración oral de un péptido como la calcitonina de salmón implican el tamaño relativamente grande de la molécula y la distribución de la carga que porta. Esto dificulta más la entrada de la calcitonina de salmón en la mucosa a lo largo de las paredes intestinales o que atraviese la membrana de borde en cepillo intestinal y llegue a la sangre. Estos problemas adicionales pueden además contribuir a la limitada biodisponibilidad.

Las formas de dosificación oral que superan al menos parcialmente muchas de las dificultades descritas anteriormente se divulgan y reivindican en el documento EP-517211 A1 (1992) y las patentes de EE.UU. N° 5,912,14 y 6,86,918 de Stern et al., expedidas el 15 de junio de 1999 y el 11 de julio de 2, respectivamente..

Estas patentes describen formulaciones farmacéuticas peptídicas dirigidas a la liberación del péptido en el intestino y que potencian la biodisponibilidad administrando el péptido en una formulación farmacéutica oral que comprende, además del péptido, al menos un agente reductor del pH farmacéuticamente aceptable y al menos un potenciador de la absorción para estimular la biodisponibilidad del péptido. La formulación farmacéutica está recubierta con un recubrimiento entérico capaz de conducir al péptido, el potenciador de la absorción y el agente reductor del pH a través el estómago de un paciente, al tiempo que protege al péptido de la degradación por las proteasas del estómago. A continuación, el recubrimiento se disuelve y el péptido, el potenciador de la absorción y el agente reductor del pH se liberan juntos en el intestino del paciente.

No obstante, en algunos casos, la afección que se va a tratar con el péptido oral se beneficiaría de un remedio más rápido que el proporcionado por la disolución relativamente lenta de un recubrimiento entérico y la liberación relacionada del o los componentes activos en el interior del intestino. Un ejemplo concreto de una afección que se

beneficia de un remedio rápido de este tipo implica el área de del alivio del dolor, en la que la velocidad a la cual se logra el alivio es, obviamente, un factor, sino crucial, importante para un paciente. Adicionalmente, no siempre es necesario que el o los agentes peptídicos activos se transporten hasta el estómago y hacia el intestino. Es decir, en el caso de determinados agentes peptídicos, incluidos, aunque sin limitaciones, varios analgésicos, puede ser de lo 5 más eficaz que la absorción del agente activo se produzca antes de la entrada de la formulación en el Intestino, por ejemplo a medida que el material pasa por el esófago o cuando está dentro del estómago del paciente. En estas circunstancias, aunque la biodisponibilidad oral sigue siendo un factor a tener en cuenta, los pacientes y/o clínicos pueden querer aceptar una reducción limitada de la biodisponibilidad dicha reducción está equilibrada con un correspondiente incremento de la velocidad de absorción y, por tanto, de la acción, mediante el agente o agentes 1 activos contenidos dentro de la formulación.

Por consiguiente, desde hace tiempo existe la necesidad de una formulación de un péptido oral que sea capaz de una acción terapéutica más rápida, es decir en contraste con las formulaciones descritas en las patentes tratadas anteriormente, al tiempo que siga proporcionando un grado de biodisponibilidad deseable.

Sumario de la invención

De acuerdo con lo anterior, es un objeto de la presente invención proporcionar un producto farmacéutico acabado como se define en las reivindicaciones, para la liberación oral rápida de un agente peptídico activo fisiológicamente, incluidas hormonas paratiroideas, el péptido H-tirosina-D-arginina-femlalamna-L-lisma-hh (DALDA) y sus derivados (en lo sucesivo en el presente documento denominados derivados de "DALDA", Incluidos, entre otros, DMT-DALDA (es decir, H-2,6-d¡metiltirosina-D-arginina-fenilalanina-lisina-NH2), insulina, calcltonlna, vasopresina. Como se usa en 2 el presente documento, los términos "acabado" y "completamente acabado" se definen de modo que significan que el producto se proporciona en la forma final en la que se va a administrar.

En un aspecto, la enfermedad o trastorno se trata mediante la administración de un producto farmacéutico acabado adaptado para liberación oral de un agente peptídico fisiológicamente activo, en el que el producto acabado comprende:

el producto definido por la reivindicación 1.

Los agentes peptídicos activos preferidos incluyen, DALDA, DMT-DALDA, Insulina, hormonas paratlroldeas, Incluidos fragmentos hormonales truncados, en la forma de ácido libre o amidada, vasopresina, calcitoninas tales como calcitonina de salmón.

En otro aspecto, la invención proporciona un método para potenciar la velocidad de liberación de un agente 3 peptídico activo terapéutico liberado por vía oral, en el que el procedimiento comprende liberar de forma selectiva el agente peptídico activo junto con al menos un agente reductor del pH y al menos un potenclador de la absorción, dentro del canal de alimentación de un paciente desde un producto farmacéutico acabado del tipo descrito anteriormente... [Seguir leyendo]

1. Un producto farmacéutico acabado adaptado para liberación oral de un agente peptídico fisiológicamente activo, comprendiendo dicho producto:

(a) una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho péptido activo seleccionado del grupo que consiste en calcitoninas, hormonas paratiroideas, H-tirosina-D-Arginina-fenilalanina-lis¡na-NH2 y sus derivados, insulina y vasopresina;

(b) al menos un agente reductor del pH farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en ácido cítrico, ácido tartárico y una sal ácida de un aminoácido; y

(c) al menos un potenciador de la absorción seleccionado del grupo que consiste en acilcarnitinas,

en el que el agente reductor del pH está presente en dicho producto farmacéutico acabado en una cantidad que, si dicho producto se añadiera a 1 mililitros de una solución de bicarbonato sódico acuoso ,1M, sería suficiente para disminuir el pH de dicha solución a no más de 5,5, y

en el que una superficie externa de dicho producto carece de un vehículo protector resistente a ácido, a condición de que dicho producto no comprenda una mezcla que consiste en ácido cítrico, lauroilcarn¡tina, talco, calcitonina de salmón y H-2,6-d¡met¡lt¡rosina-D-arginina-fen¡lalanina-lisina-NH2 ("Dmt-DALDA").

2. El producto farmacéutico acabado de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto reductor del pH está presente en una cantidad que, si dicho producto se añadiera a 1 mililitros de una solución de bicarbonato sódico ,1 M, sería suficiente para disminuir el pH de dicha solución a no más de 3,5.

3. El producto farmacéutico acabado de la reivindicación 1, que además comprende una cantidad de un segundo péptido que no es un péptido fisiológicamente activo eficaz para potenciar la biodisponibilidad de dicho agente peptídico activo.

4. El producto farmacéutico acabado de la reivindicación 1, en el que al menos un agente reductor del pH tiene una solubilidad en agua de al menos 3 gramos por 1 mililitros de agua a temperatura ambiente.

5. El producto farmacéutico acabado de la reivindicación 1, en el que dicho producto comprende gránulos que contienen un aglutinante farmacéutico y, disperso uniformemente en dicho aglutinante, dicho agente reductor del pH, dicho potenciador de la absorción y dicho agente peptídico activo.

6. El producto farmacéutico acabado de la reivindicación 1,en el que dicho producto comprende una laminación que tiene una primera capa que comprende el al menos un agente reductor del pH farmacéuticamente aceptable y una segunda capa que comprende la cantidad terapéuticamente eficaz de dicho péptido activo; comprendiendo además dicho producto dicho al menos un potenciador de la absorción, en el que la primera y la segunda capa están unidas entre sí, pero el al menos un agente reductor del pH y el péptido están separados dentro de la laminación de forma que menos del ,1 % del péptido está en contacto con el agente reductor del pH.

7. El producto farmacéutico acabado de la reivindicación 1,en el que el agente reductor del pH es seleccionado del grupo que consiste en ácido cítrico y ácido tartárico.

8. El producto farmacéutico acabado de la reivindicación 1, en la que el agente reductor del pH está presente en una cantidad de no menos de 3 miligramos.

9. El producto farmacéutico acabado de la reivindicación 1, en el que dicho agente peptídico es seleccionado del grupo que consiste en calcitoninas y hormonas paratiroideas.

1. El producto farmacéutico acabado de la reivindicación 1, en el que dicha hormona paratiroidea es seleccionada del grupo que consiste en hormonas paratiroideas de longitud completa y amidadas.

11. El producto farmacéutico acabado de la reivindicación 1, en el que dicha hormona paratiroidea está incluida en su forma de ácido libre o como un derivado amidado.

12. El producto farmacéutico acabado de la reivindicación 1, en el que la hormona paratlroldea es PTH[1-31]NH2.

13. El producto farmacéutico acabado de la reivindicación 1, en el que dicho agente peptídico es seleccionado del grupo que consiste en vasopresina, insulina y H-tirosina-D-arginina-fenilalanina-lisina- NH2 y sus derivados.