Procedimiento de producción de un derivado de diamina ópticamente activo.

Un procedimiento de producción de un compuesto (1) representado por la siguiente fórmula:

**Fórmula**

en la que Boc representa un grupo terc-butoxicarbonilo, comprendiendo el procedimiento:

[Etapa 1]: añadir una sal de amonio cuaternario y una sal de azida de metal a agua para preparar una solución acuosa de un complejo reactivo de azidificación que comprende sal de amonio cuaternario-sal de azida metálica y deshidratar subsiguientemente la solución acuosa usando un disolvente hidrocarburo aromático, para formar una solución mezclada del complejo reactivo de azidificación que comprende sal de amonio cuaternario-sal de azida metálica y el disolvente hidrocarburo aromático con un contenido en agua del 0,2 o menor; y

[Etapa 2]: añadir, a la solución mezclada preparada en la [Etapa 1], un compuesto (2) representado por la siguiente fórmula:**Fórmula**

en la que Boc es según se define anteriormente; y L representa un grupo saliente en el que el grupo saliente representa un grupo (alquil C1 a C2)sulfoniloxi (en el que el grupo alquilo C1 a C2 puede tener uno o más grupos halógeno idénticos o diferentes como sustituyentes) o un grupo bencenosulfoniloxi (en el que el anillo de benceno puede tener uno o más grupos idénticos o diferentes como sustituyentes seleccionados a partir de un grupo halógeno, un grupo metilo y un grupo nitro).

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2010/053976.

Solicitante: DAIICHI SANKYO COMPANY, LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 3-5-1, Nihonbashi Honcho, Chuo-ku Tokyo 103-8426 JAPON.

Inventor/es: KAWANAMI,KOUTAROU.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07B53/00 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07B PROCESOS GENERALES DE QUIMICA ORGANICA; SUS APARATOS (preparación de ésteres de ácidos carboxílicos por telomerización C07C 67/47; procesos para la preparación de compuestos macromoleculares, p.ej. telomerzación C08F, C08G). › Síntesis asimétricas.
  • C07B55/00 C07B […] › Racemización; Inversión completa o parcial.
  • C07B61/00 C07B […] › Otros procesos generales.
  • C07C269/06 C07 […] › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisis   o electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 269/00 Preparación de derivados del ácido carbámico, es decir, de compuestos que contienen uno de los grupos en que el átomo de nitrógeno no forma parte de grupos nitro o nitroso. › por reacciones que no implican la formación de grupos carbamato.
  • C07C269/08 C07C 269/00 […] › Separación; Purificación; Estabilización; Empleo de aditivos.
  • C07C271/24 C07C […] › C07C 271/00 Derivados del ácido carbámico, es decir, compuestos que contienen uno de los grupos en que el átomo de nitrógeno no forma parte de grupos nitro o nitroso. › con el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos carbamato unido a un átomo de carbono de un ciclo que no es un ciclo aromático de seis miembros.
  • C07D513/04 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 513/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por los grupos C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 499/00 - C07D 507/00. › Sistemas orto-condensados.

PDF original: ES-2542237_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Procedimiento de producción de un derivado de diamina ópticamente activo Campo técnico

La presente invención se refiere a un procedimiento de producción industrialmente de un derivado de diamina 5 ópticamente activo que es importante para la producción de un compuesto (A) mostrado más adelante como un inhibidor de factor X (FXa) de coagulación sanguínea activado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo.

Técnica anterior

El compuesto (A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato del mismo es un compuesto que 10 presenta un efecto inhibidor de FXa, según se divulga en la Literatura de Patentes 1 a 3 y es útil como fármaco preventivo y terapéutico para enfermedades trombóticas y embólicas.

**(Ver fórmula)**

El folleto de la Publicación Internacional N.°: WO 2007/032498 divulga un procedimiento de producción de un 15 compuesto (A) usando un compuesto (1) derivado de azlda y un derivado de dlamina ópticamente activo (3) como Intermedios de producción. Este folleto divulga un procedimiento que comprende tratar un compuesto (2a) con azida de sodio y cloruro de 1-dodecllplrldlnlo en un disolvente de amida tal como N,N-dlmetllacetam¡da (DMAC) de producción del compuesto (1).

Boc

H

CU,

CH- ) '

t

0<^N

CH,

- X"-

X"*

xp

H =

H

^Ms

NHg

(2a)

(1)

(3)

20 en los que Boc representa un grupo terc-butoxlcarbonllo; y Ms representa un grupo metanosulfonllo.

Lista de citas Literatura de patentes

Literatura de Patentes 1: Publicación Internacional Número: WO 2004/058715 Literatura de Patentes 2: Publicación Internacional Número: WO 2003/016302 25 Literatura de Patentes 3: Publicación International Número: WO 2003/000680.

Literatura de Patentes 4: Publicación International Número: WO 2007/032498.

El documento US6353096B1 divulga usar azlda de tetrabutll- o tetraoctllamonlo en el desplazamiento nucleofíllco de

un grupo trifluorometilsulfoniloxi usando tolueno como disolvente y reducción subsiguiente del grupo azida, para formar un compuesto amino.

Takeishi M., et al., Die Makromolekulare Chemie, 167, 1973, p. 261-272 divulga preparación de azida de laurilpiridinio por medio de una reacción de intercambio de hierro entre cloruro de laurilpiridinio y azida de sodio en tetrahidrofurano 5 y uso de la azida de laurilpiridinio en la sustitución nucleofílica de poli(cloruro de vinilo) usando tetrahidrofurano como

disolvente.

Sumario de ia invención

Problema técnico

El procedimiento de producción del compuesto (1), un derivado de azida ópticamente activo, divulgado en el folleto de 10 la Publicación Internacional N.°: WO 2007/032498 da como resultado rendimientos tan bajos como del 30 % o menos. Este procedimiento aunque usando una cantidad reducida de un reactivo peligroso, la sal de azida de metal, puede estar disponible en una escala industrial siempre que su rendimiento pueda mejorarse. Además, el disolvente amida altamente polar usado como un disolvente de reacción en el procedimiento convencional es probablemente responsable de la reducción en rendimiento causado por la pérdida de producción del compuesto (1) durante la 15 extracción.

Así, un objecto de la presente invención es resolver estos problemas y proporcionar un procedimiento novedoso de producción de ¡ndustrialmente el compuesto (1) que es un intermedio de síntesis para la producción del compuesto (A).

Los inventores presentes han llevado a cabo estudios diligentes a lo largo de los años con el objetivo de mejorar el rendimiento del compuesto (1).

20 Como un resultado, los inventores presentes han completado la presente invención hallando que el rendimiento de compuesto (1) se mejora drásticamente disolviendo una sal de amonio cuaternario y una sal de azida de metal en agua para preparar una solución acuosa de un complejo reactivo de azidificación que comprende sal de amonio cuaternario-sal de azida de metal, sometiendo subsiguientemente la solución acuosa del complejo reactivo de azidificación a deshidratación azeotrópica usando un disolvente hidrocarburo aromático para preparar una solución 25 mezclada del complejo reactivo de azidificación y el disolvente hidrocarburo aromático con un contenido en agua del 0,2 % o menos y tratando esta solución mezclada con un compuesto (2).

<¡M,

<¡3*3

(pt,

^ CH.,

" í

" ^3

** ÑH,

(2)

(1)

(3)

en las que Boc es según se define anteriormente; y L representa un grupo saliente en el que el grupo saliente representa un grupo (alquil C1 a C2)sulfonilox¡ (en el que el grupo alquilo C1 a C2 puede tener uno o más grupos 30 halógeno idénticos o diferentes como sustituyentes) o un grupo bencenosulfoniloxi (en el que el anillo de benceno puede tener uno o más grupos idénticos o diferentes como sustituyentes seleccionados a partir de un grupo halógeno, un grupo metilo y un grupo nitro).

Solución al problema

La presente invención proporciona puntos (1) a (20) mostrados a continuación.

35 (1) Un procedimiento de producción de un compuesto (1) representado por la siguiente fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que Boc representa un grupo terc-butoxicarbonilo, comprendiendo el procedimiento:

[Etapa 1]: añadir una sal de amonio cuaternario y una sal de azida de metal a agua para preparar una solución acuosa de un complejo reactivo de azidificación que comprende sal de amonio cuaternario-sal de azida metálica y deshidratar subsiguientemente la solución acuosa usando un disolvente hidrocarburo aromático para formar una solución mezclada del complejo reactivo de azidificación que comprende sal de amonio cuaternario-sal de azida metálica y el disolvente hidrocarburo aromático con un contenido en agua del 0,2 o menos; y

[Etapa 2]: añadir, a la solución mezclada preparada en la [Etapa 1], un compuesto (2) representado por la siguiente fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que Boc es según se define anteriormente; y L representa un grupo saliente en el que el grupo saliente representa un grupo (alquil C1 a C2)sulfonilox¡ (en el que el grupo alquilo C1 a C2 puede tener uno o más grupos halógeno idénticos o diferentes como sustituyeles) o un grupo bencenosulfoniloxi (en el que el anillo de benceno puede tener uno o más grupos idénticos o diferentes como sustituyeles seleccionados a partir de un grupo halógeno, un grupo metilo y un grupo nitro).

(2) El procedimiento de producción de acuerdo con (1), en el que L es un grupo metilsulfoniloxi o un grupo

etanosulfoniloxi.

(3) El procedimiento de producción de acuerdo con (1), en el que L es un grupo metanosulfoniloxi.

(4) El procedimiento de producción de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (3), en el que la sal de amonio cuaternario es una sal de piridinio.

(5) El procedimiento de producción de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (3), en el que la sal de amonio cuaternario es una sal de 1-(alquil C1 a C20)pirid¡n¡o.

(6) El procedimiento de producción de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (3), en el que la sal de amonio cuaternario es una sal de 1-dodecilpiridinio.

(7) El procedimiento de producción de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (3), en el que la sal de amonio cuaternario es cloruro de 1-dodecilpiridinio.

(8) El procedimiento de producción de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (7), en el que la cantidad de la sal de amonio cuaternario usada está estequiométricamente en el intervalo de 0,45 a 0,55 equivalentes molares con respecto a compuesto (2).

(9) El procedimiento de producción de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (8), en el que la sal de azida metálica es azida de sodio o azida de litio.

(10) El procedimiento de producción de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (9), en el que la cantidad de la sal de azida metálica usada está estequiométricamente en el intervalo de 1,8 a 2,2 equivalentes molares con respecto a compuesto (2).

(11) El procedimiento de producción de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (10), en el que el disolvente hidrocarburo aromático es uno seleccionado de benceno, tolueno, xileno, clorobenceno y diclorobenceno... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento de producción de un compuesto (1) representado por la siguiente fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que Boc representa un grupo terc-butoxlcarbonilo, comprendiendo el procedimiento:

[Etapa 1]: añadir una sal de amonio cuaternario y una sal de azida de metal a agua para preparar una solución acuosa de un complejo reactivo de azidificación que comprende sal de amonio cuaternario-sal de azida metálica y deshidratar subsiguientemente la solución acuosa usando un disolvente hidrocarburo aromático, para formar una solución mezclada del complejo reactivo de azidificación que comprende sal de amonio cuaternario-sal de azida metálica y el disolvente hidrocarburo aromático con un contenido en agua del 0,2 o menor; y

[Etapa 2]: añadir, a la solución mezclada preparada en la [Etapa 1], un compuesto (2) representado por la siguiente fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que Boc es según se define anteriormente; y L representa un grupo saliente en el que el grupo saliente representa un grupo (alquil C1 a C2)sulfon¡lox¡ (en el que el grupo alquilo C1 a C2 puede tener uno o más grupos halógeno idénticos o diferentes como sustituyeles) o un grupo bencenosulfoniloxi (en el que el anillo de benceno puede tener uno o más grupos idénticos o diferentes como sustituyeles seleccionados a partir de un grupo halógeno, un grupo metilo y un grupo nitro).

2. El procedimiento de producción de acuerdo con la reivindicación 1, en el que L es un grupo metanosulfonlloxl o un grupo etanosulfonlloxl.

3. El procedimiento de producción de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que L es un grupo metanosulfonlloxl.

4. El procedimiento de producción de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la sal de amonio cuaternario es una sal de piridlnlo.

5. El procedimiento de producción de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la sal de amonio cuaternario es una sal de 1-(alquil C1 a C20)plrld¡n¡o.

6. El procedimiento de producción de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la sal de amonio cuaternario es una sal de 1-dodecilpiridinio.

7. El procedimiento de producción de acuerdo con una una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la sal de amonio cuaternario es cloruro de 1-dodecllpirldlnlo.

8. El procedimiento de producción de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la cantidad de la sal de amonio cuaternario usada está estequiométricamente en el intervalo de 0,45 a 0,55 equivalentes molares con respecto a compuesto (2).

9. El procedimiento de producción de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la sal de azida metálica es azida de sodio o de litio.

10. El procedimiento de producción de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la cantidad de la sal de azida metálica usada está estequiométricamente en el intervalo de 1,8 a 2,2 equivalentes molares con respecto a compuesto (2).

11. El procedimiento de producción de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el disolvente hidrocarburo aromático es uno seleccionado de benceno, tolueno, xileno, clorobenceno y diclorobenceno o un disolvente mezclado de dos o más de los mismos.

12. El procedimiento de producción de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el disolvente hidrocarburo aromático es tolueno.

13. El procedimiento de producción de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la preparación de la solución acuosa del complejo reactivo de acidificación se lleva a cabo añadiendo una sal de amonio cuaternario y una sal de azida de metal a agua y después agitando la mezcla a una temperatura interna de 20 a 40 °C.

14. El procedimiento de producción de acuerdo con la reivindicación 13, en el que la agitación se lleva a cabo durante 0,5 horas o más.

15. El procedimiento de producción de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la deshidratación es deshidratación azeotrópica usando el disolvente hidrocarburo aromático.

16. El procedimiento de producción de acuerdo con la reivindicación 15, en el que la deshidratación azeotrópica se lleva a cabo añadiendo gota a gota la solución acuosa del complejo reactivo de azidificación al disolvente hidrocarburo aromático con calentamiento.

17. El procedimiento de producción de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la [Etapa 1] comprende

añadir la sal de amonio cuaternario y la sal de azida de metal a agua y agitar la mezcla a una temperatura interna de 20 a 40 °C durante 0,5 horas o más para preparar la solución acuosa del complejo de reactivos de azidificación que comprende amonio cuaternario-sal de azida de metal y

subsiguientemente llevar a cabo deshidratación azeotrópica añadiendo gota a gota la solución acuosa al disolvente hidrocarburo aromático con calentamiento

para preparar una solución mezclada del complejo reactivo de azidificación y el disolvente hidrocarburo aromático con un contenido en agua del 0,2 % o menor.

18. Un procedimiento de producción de un compuesto (4) representado por la siguiente fórmula:

**(Ver fórmula)**

2'

el procedimiento comprende las etapas de:

producir compuesto (1) por el procedimiento de producción de acuerdo con la reivindicación 1:

**(Ver fórmula)**

en el que Boc es según se define anteriormente,

reducir compuesto (1) para obtener un compuesto (3) representado por la siguiente fórmula o una sal del mismo, o un solvato del mismo:

**(Ver fórmula)**

en la que Boc es según se define anteriormente; y

tratar compuesto (3) con ácido oxálico para obtener compuesto (4).

19. Un procedimiento de producción de un compuesto (A-a) representado por la siguiente fórmula:

<^H,

**(Ver fórmula)**

SO^H

CH,

H2O

(A-a)

que comprende producir compuesto (1) por el procedimiento de producción de acuerdo con la reivindicación 1:

**(Ver fórmula)**

en la que Boc es según se define anteriormente y usar compuesto (1) como un intermedio de síntesis para obtener compuesto (A-a).

20. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 19 que comprende:

producir el compuesto (1) por el procedimiento de producción de acuerdo con la reivindicación 1:

**(Ver fórmula)**

en la que Boc es según se define anteriormente;

reducir compuesto (1) para obtener un compuesto (3) representado por la siguiente fórmula o una sal del mismo, o un solvato del mismo:

<¡:H,

**(Ver fórmula)**

(3)

10 en la que Boc es según se define anteriormente;

tratar compuesto (3) o la sal del mismo, o el solvato del mismo con ácido oxálico para obtener un compuesto (4) representado por la siguiente fórmula:

<¡Ms

**(Ver fórmula)**

(4)

en la que Boc es según se define anteriormente;

15 tratar el compuesto (4) con un compuesto (7) representado por la siguiente fórmula:

**(Ver fórmula)**

en presencia de una base para obtener un compuesto (8) representado por la siguiente fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que Boc es según se define anteriormente;

desproteger un grupo Boc en compuesto (8) para obtener un compuesto (9) representado por la siguiente fórmula o 5 una sal de la misma:

<^3

**(Ver fórmula)**

(9)

condensar el compuesto (9) o la sal del mismo con un compuesto (10) representado por la siguiente fórmula:

**(Ver fórmula)**

para obtener un compuesto (A) representado por la siguiente fórmula:

CH,

**(Ver fórmula)**

(A)

y

tratar el compuesto (A) con ácido p-toluenosulfónico o un hidrato del mismo para obtener compuesto (A-a).


 

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