Procesos para preparar ciclopropilamidas e intermedios asociados con estas.

Un proceso para preparar un compuesto de fórmula Ia o una sal farmacéuticamente aceptable de este:

**Fórmula**

proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX: **Fórmula**

con una base y un peróxido; y a continuación hacer reaccionar la mezcla resultante con una solución acídica.

Procesos para preparar ciclopropilamidas e intermedios asociados con estas

En la presente se exponen procesos para preparar ciclopropilamidas de fórmula I y/o sales farmacéuticamente aceptables de estas e intermedios asociados con estas. Al menos una ciclopropilamida de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de esta resulta útil para tratar al menos una enfermedad asociada con el receptor H3 de la histamina.

Actualmente, el receptor H3 de la histamina es de interés en el desarrollo de nuevos fármacos. El receptor H3 es un autorreceptor presináptico localizado en los sistemas nerviosos periférico y central, la piel y los órganos, como por ejemplo los pulmones, el intestino y, probablemente, el bazo y el tracto gastrointestinal. Ciertos indicios recientes sugieren que el receptor H3 posee una actividad intrínseca constitutiva in vitro e in vivo (es decir, es activo en ausencia de un agonista). Los compuestos que actúan como agonistas inversos pueden inhibir esta actividad. Se ha demostrado que el receptor H3 de la histamina regula la liberación de la histamina y también de otros neurotransmisores, como por ejemplo la serotonina y la acetilcolina. Algunos ligandos H3 de la histamina, como por ejemplo el antihistamínico H3 o agonista inverso, pueden aumentar la liberación de neurotransmisores en el cerebro, mientras que otros ligandos H3 de la histamina, como por ejemplo los agonistas del receptor H3, pueden inhibir la biosíntesis de la histamina e inhibir la liberación de neurotransmisores. Esto sugiere que los agonistas, antagonistas y agonistas inversos del receptor H3 de la histamina podrían mediar en la actividad neuronal. Por consiguiente, se está trabajando para crear nuevos fármacos focalizados en el receptor H3 de la histamina.

El documento WO 21/9611 describe la síntesis de una serie de ciclopropilamidas que tienen como diana el receptor H3 de la histamina. La solicitud de patente de los EE. UU. N.° 29/762 describe la síntesis de una serie de ciclopropilamidas, como por ejemplo la 4-{(írans)-2-[(4-ciclobutilpiperazinil)carbonil]ciclopropil}benzamida (enantiómero 1; Ejemplo 43).

Resultaría ventajoso disponer de mejores procesos para preparar estos compuestos, especialmente de procesos adecuados para síntesis a gran escala.

A continuación se describen procesos para preparar ciclopropilamidas de fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de estas:

Además se describe en la presente un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable este:

En toda esta descripción se debe entender que, cuando sea apropiado, se pueden añadir grupos protectores adecuados a, y posteriormente se eliminarán de, los diferentes reactivos e intermedios de una forma que será fácilmente comprensible para un experto en el campo de la síntesis orgánica. Los procedimientos convencionales para utilizar tales grupos protectores, así como algunos ejemplos de grupos protectores adecuados, se describen, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-lnterscience, Nueva York, (1999).

Se puede realizar una transformación de un grupo o sustituyente en otro grupo o sustituyente mediante manipulación química en cualquier producto intermedio o final en la ruta sintética hacia el producto final; el tipo de transformación está limitado solamente por la incompatibilidad inherente de otros grupos funcionales contenidos en la molécula a las condiciones o reactivos empleados en la transformación. Tales incompatibilidades inherentes y las formas de evitarlas llevando a cabo las transformaciones apropiadas y los pasos sintéticos en un orden adecuado, serán fácilmente comprensibles para un experto en el campo de la síntesis orgánica.

A continuación, se muestran algunos ejemplos de transformaciones. Para consultar algunas referencias y descripciones de otras transformaciones adecuadas, remítase a "Comprehensiva Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations" R. C. Larock, Wiley VCH, 2.a edición (1999).

A continuación se muestran algunas condiciones de reacción a modo de ejemplo y se sobrentiende que las condiciones de reacción descritas no se limitan únicamente a las condiciones de reacción descritas. Algunas referencias y descripciones de otras condiciones de reacción adecuadas están descritas en libros de texto de química orgánica, como por ejemplo "Advanced Organic Chemistry", marzo 6.a edición, Wiley Interscience (27) y "Organic Synthesis", Smith, 2.a edición, McGraw Hill (21).

Las técnicas para la purificación de intermedios y productos finales incluyen, por ejemplo, cromatografía de fase normal e inversa en columna o placa rotatoria, recristalización, destilación y extracción líquido-líquido o sólido- líquido, cada una de las cuales será fácilmente comprensible para un experto en la materia.

El término "grupo protector de amino" se refiere a restos reconocidos en la materia capaces de unirse a un grupo amino para prevenir que el grupo amino participe en reacciones que tienen lugar en otras partes de la molécula que contiene el grupo amino. Los grupos protectores de amino aceptables incluyen sin carácter limitante, por ejemplo, los grupos protectores de amino descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis", 4.a edición, John Wiley Interscience, 26. El grupo protector de amino puede ser, por ejemplo, un grupo protector de tipo uretano (también denominado grupo protector carbamato), el cual incluye sin carácter limitante, por ejemplo, grupos arilalquiloxicarbonilo, como por ejemplo benciloxicarbonilo; y grupos alcoxicarbonilo, como por ejemplo metoxicarbonilo y fert-butoxicarbonilo. El grupo protector de amino suele ser fert-butoxi carbonita.

En general, los compuestos de fórmula I se pueden preparar de acuerdo con los siguientes Esquemas y el conocimiento general de un experto en la materia y/o de acuerdo con los métodos establecidos en los Ejemplos que se proporcionan a continuación. Un experto en la materia podrá seleccionar fácilmente los disolventes, temperaturas, presiones y otras condiciones de reacción. Los materiales de partida se pueden adquirir de proveedores comerciales o bien un experto en la materia puede prepararlos fácilmente.

El término "alquilo Ci.6" se refiere a un radical alcano (hidrocarburo) de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Algunos grupos "alquilo C1.6" a modo de ejemplo incluyen, sin carácter limitante, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1-metilpropilo, n-butilo, f-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo e isohexilo.

Esquema 1

Paso 2

R

(IV)

Para los compuestos representados en el Esquema 1, PG es un grupo protector de amino y R es H o un alquilo Cve. En una realización, el alquilo Ci_6 se selecciona entre metilo, etilo, propilo y isopropilo.

En otra realización, el grupo protector de amino es ferí-butoxl carbonita.

En una realización adicional, R es H.

En otra realización más, R es metilo.

En otra realización adicional más, los compuestos de fórmula II, III y IV son compuestos de fórmula lia, IIb, Illa, IIIb, IVa y IVb, respectivamente:

En otra realización adicional más, los compuestos de fórmula II, III y IV se seleccionan entre la fórmula lia, fórmula 11b, fórmula Illa, fórmula IIIb, fórmula IVa y fórmula IVb.

En otra realización adicional más, los compuestos de acuerdo con la fórmula II, III o IV pueden estar en forma de una sal adecuada, como por ejemplo el acetato o diclorhidrato. En ciertas realizaciones, los compuestos de fórmula IVa y IVb pueden estar en forma de la sal de diclorhidrato.

Paso 1:

Los compuestos de acuerdo con la fórmula III se pueden obtener tratando los compuestos de acuerdo con la fórmula II con ciclobutanona y un agente reductor adecuado, como por ejemplo triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, en un disolvente adecuado, como por ejemplo 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, etanol o ácido acético, o una mezcla de disolventes que comprenda dos o más disolventes, como por ejemplo una mezcla de disolventes que comprenda etanol y ácido acético. Los compuestos de acuerdo con la fórmula II se pueden adquirir de proveedores comerciales e incluyen, por ejemplo, (R)-Boc-2-metilpiperazina, la cual se puede adquirir de Lanzhou Boc Chemical Co.,... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable de este:

donde el proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX:

O

(IX)

con una base y un peróxido; y a continuación hacer reaccionar la mezcla resultante con una solución acídica.

2. El proceso de la reivindicación 1, donde: el compuesto de fórmula IX se prepara mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula VIII:

O

con un metal, un cianuro metálico y un catalizador; y X es Cl, Br o I.

3. El proceso de la reivindicación 2, donde el compuesto de fórmula VIII se prepara mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula Vil:

con una mezcla de una primera base y un fosfonoacetato de trialquilo Ci.6l y a continuación hacer reaccionar la mezcla resultante con una segunda base,

donde X es Cl, Br o I.

4. El proceso de la reivindicación 3, donde:

el compuesto de fórmula Vil se prepara mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI:

X

(VI)

con una base; y

LG es Cl, Br, I, tosllato, brosllato, nosllato, mesilato o triflato, donde X es Cl, Br o I.

5. El proceso de la reivindicación 4, donde el compuesto de fórmula VI se prepara mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula V:

LG

X

(V)

con un agente reductor y una oxazaborolldlna quiral, donde X es Cl, Br o I.

6. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula Ib o una sal farmacéuticamente aceptable de este:

el proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula la:

con (1) un agente activante y (2) un compuesto de fórmula IVa o una sal adecuada de este:

(IVa).

7. El proceso de la reivindicación 6, donde dicho agente activante es 1,1 -carbonildiimidazol.

8. El proceso de la reivindicación 6, donde el compuesto de fórmula IVa, o una sal adecuada de este, se prepara mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula Illa:

(Illa)

con un ácido.

9. El proceso de la reivindicación 8, donde el compuesto de fórmula Illa se prepara mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula lia:

con ciclobutanona y un agente reductor.

1. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula le o una sal farmacéuticamente aceptable de este:

A-s

h2n

(le), donde:

el proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula la:

con (1) un agente activante y un compuesto de fórmula IVb o una sal adecuada de este:

^\ /\ W n/

(IVb)

y (2) una base.

11. El proceso de la reivindicación 1, donde el agente activante es una mezcla de 1-hidroxlbenzotriazol y 15 clorhidrato de 1-etll-3-(3-dimetilam¡nopropil)carbodiimlda.

12. El proceso de la reivindicación 1, donde el compuesto de fórmula IVb se prepara mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula lllb:

(iiib)

con un ácido.

13. El proceso de la reivindicación 12, donde el compuesto de fórmula Ilib se prepara mediante un proceso que 5 comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 11 b:

(llb)

con ciclobutanona y un agente reductor.

14. El proceso de la reivindicación 9 ó 13, donde dicho agente reductor es triacetoxiborohidruro de sodio.