Un procedimiento de síntesis de marcado, que comprende:

a) Proporcionar una cámara de reacción de alta presión que tiene una entrada de líquido y una entrada gas yuna superficie en el fondo de la misma.

b) Proporcionar un volumen de reactivo a marcar que comprende un iniciador de radical 5 térmico A, mediatorM, yoduro de alquilo o arilo RI y un nucleófilo NuH.

c) Introducir una mezcla de gas enriquecida con monóxido de isótopo de carbono en la cámara de reacciónpor la entrada de gas,

d) Introducir, a alta presión, dicho volumen de reactivo en la cámara de reacción por la entrada de líquido.

e) Calentar la cámara de reacción y esperar un tiempo determinado previamente mientras se produce síntesisde marcado,

f) Recoger una solución del compuesto marcado de Fórmula (III) de la cámara de reacciónen la que:

R es alquilo lineal o cíclico o alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido y puede contener grupos cloro-, fluoro-,ceto-, y carboxilo, que están separados por al menos un átomo de carbono del átomo de carbono que llevaátomo yoduro, y Nu es un nucleófilo desprotonado;

en el que alta presión se define como >30 MPa; y,

en el que el monóxido de isótopo de carbono es monóxido de carbono [11C].

Procedimiento de uso de monóxido de carbono [11C] en la síntesis de marcado de compuestos marcados por 11C por carbonilación de radical libre inducida térmicamente

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento para uso de monóxido de isótopo de carbono en la síntesis de marcado. Más específicamente, la invención se refiere a un procedimiento para producir una mezcla de gas enriquecida con monóxido de carbono [11C] a partir de una mezcla inicial de gas de dióxido de carbono [11C], y usando la mezcla de gas producido en la síntesis de marcado por carbonización iniciada térmicamente. Los compuestos marcados radiactivamente, por ejemplo, amidas, ácidos, o ésteres, se proporcionan usando yoduros de

alquilo o de arilo y nucleófilos apropiados, por ejemplo, aminas, agua o alcoholes, como precursores. Los compuestos marcados radiactivamente de acuerdo con la presente invención son útiles como compuestos farmacéuticos radiactivos, específicamente para uso en Tomografía por Emisión por Positrones (PET) .

Antecedentes de la invención

Los trazadores marcados con radionúclidos que emiten positrones de vida corta (por ejemplo, 11C, t1/2 = 20, 3

minutos) se usan frecuentemente en estudios in vivo no invasivos en combinación con Tomografía por Emisión por Positrones (PET) . Debido a la radiactividad, las cantidades de sustancias marcadas de semivida cortas y submicromolares de las sustancias marcadas, se requieren procedimientos de síntesis extraordinarios para la producción de estos trazadores. Una parte importante de la elaboración de estos procedimientos es el desarrollo y manejo de nuevos precursores marcados con 11C. Esto es importante no solamente para marcar nuevos tipos de

compuestos, sino también para incrementar la posibilidad de marcado de un compuesto dado en diferentes posiciones.

Durante las dos últimas décadas la química de carbonización que usa monóxido de carbono se ha desarrollado de manera significativa. El desarrollo reciente de procedimientos tales como reacciones de acoplamiento de carbonización catalizada por paladio ha proporcionado una herramienta suave y eficaz para la transformación de

monóxido de carbono en diferentes compuestos de carbonilo.

Las reacciones de carbonilación que usan monóxido de carbono [11C] tienen un valor principal para la síntesis de trazadores PET ya que las sustancias biológicamente activas a menudo contienen grupos carbonilo o funcionalidades que se pueden derivar de un grupo carbonilo. Las síntesis son tolerantes a la mayoría de los grupos funcionales, que significa que los bloques que construyen complejos se pueden ensamblar en la etapa de

carbonización para producir el compuesto diana. Esto es particularmente valioso en la síntesis de trazadores PET donde los sustratos no marcados se deben combinar con el precursor marcado tan tarde como sea posible en la secuencia de reacción, con el fin de disminuir el tiempo de síntesis y de este modo optimizar la producción de compuestos químicos radiactivos sin corregir.

Cuando los compuestos están marcados con 11C, es usualmente importante maximizar la radiactividad específica.

Con el fin de lograr esto, la dilución isotópica y el tiempo de síntesis se deben minimizar. La dilución isotópica del dióxido de carbono atmosférico puede ser sustancial cuando se usa el dióxido de carbono [11C] en una reacción de marcado. Debido a la baja reactividad y concentración atmosférica de monóxido de carbono (0, 1 ppm contra 3, 4 x 104 ppm para CO2) , este problema se reduce con reacciones que usan monóxido de carbono [11C].

La síntesis de monóxido de carbono [11C] a partir de dióxido de carbono [11C] usando una columna caliente que

contiene agentes reductores tales como zinc, carbón o molibdeno se ha descrito previamente en varias publicaciones. Aunque el monóxido de carbono [11C] fue uno de los primeros compuestos marcados con 11C a aplicar en los experimentos de trazadores en seres humanos, no se ha encontrado hasta hace poco ningún uso práctico en la producción de trazadores PET. Una razón para eso es la baja solubilidad y relativa velocidad de reacción lenta del monóxido de carbono [11C] que provoca una baja eficiencia de captación en los medios de

45 reacción. Los procedimientos generales que usan precursores tal como yoduro de metilo [11C], [cianuro de hidrógeno [11C] o dióxido de carbono [11C] es transferir la radiactividad en una fase gaseosa, y capturar la radiactividad que conduce la corriente de gas a través de un medio de reacción. Hasta hace recientemente esto ha sido solamente procedimiento accesible para manipular el monóxido de carbono [11C] en la síntesis de marcado. Con este planteamiento, la parte principal de las síntesis de marcado con monóxido de carbono [11C] se puede

50 esperar que proporcione un rendimiento muy bajo o fallar completamente.

Existen solamente unos pocos ejemplos de síntesis de marcado con 11C usando técnicas de alta presión (> 300 bar) . En principal, se pueden utilizar altas presiones para incrementar las velocidades de reacción y minimizar las cantidades de reactivos. Un problema con este planteamiento es cómo confinar el precursor marcado en un reactor de alta presión. Otro problema es la construcción del reactor. Si se usa un tipo de reactor de columna común (es

55 decir, un cilindro con tubería unida a cada extremo) , la fase gaseosa realmente se llegará a excluir de manera eficaz de la fase líquida a presurización. La razón es que la fase gaseosa, en forma contraída, se escapará dentro de la tubería unida y fuera de la cantidad de masa del reactivo líquido.

La técnica de captura en frío se usa ampliamente en la manipulación de precursores marcados con 11C, particularmente en el caso de dióxido de carbono [11C]. Sin embargo, el procedimiento solamente se ha realizado en una única etapa y el compuesto marcado siempre se libera en una corriente de gas continua simultánea con el calentamiento de la captura de frío. Además, el volumen del material usado para capturar el compuesto marcado

ha sido relativamente grande en relación al sistema al que el compuesto marcado se ha transferido. De este modo, la opción de usar esta técnica para la concentración radical del compuesto marcado y miniaturización de los sistemas de síntesis no se ha explorado. Esto es especialmente notable en vista del hecho de que la cantidad de compuesto marcado con 11C está en el intervalo de 20 - 60 nmol.

El desarrollo técnico reciente para la producción y uso de monóxido de carbono [11C] ha hecho este compuesto útil

en la síntesis de marcado. El documento WO 02/102711 describe un sistema y un procedimiento para la producción y uso de una mezcla inicial de gas enriquecida con un monóxido de isótopo de carbono. El monóxido de carbono [11C] se puede obtener con alto rendimiento de compuesto químico radiactivo a partir de dióxido de carbono [11C] producido en ciclotrón y se puede usar para producir compuestos diana con una alta radiactividad específica. Este reactor supera las dificultades enumeradas anteriormente y es útil en la síntesis de los compuestos marcados con

[11C] usando monóxido de carbono [11C] en reacción mediada por paladio o selenio. Con tal procedimiento, se puede marcar una amplia serie de compuestos de carbonilo (Kilhlberg, T.; Langstrom, B. J., Org. Chem. 64, 1999, 9201 - 9205, Kihlberg, T., Karimi, F., Langstrom, B., J. Org. Chem. 67, 2002, 3687 - 3692) .

Sin embargo, la química mediada por metal de transición no permite el uso de haluros de alquilo (con raras excepciones) como precursores para marcado debido a la fácil º-eliminación. Para superar esta limitación, se ha

desarrollado un procedimiento basado en la carbonilación mediada por radical inducida por la luz con monóxido de carbono [11C] y se ha construido una cámara de reacción especial (Itsenko et al J Org Chem 2004; 69: 4356 - 4360) . Este procedimiento además incrementa la utilidad del monóxido de carbono [11C] como un agente de marcado para proporcionar compuestos marcados con [11C] biológicamente activos para estudios de PET.

Sin embargo, este procedimiento, no funciona bien en algunos casos, ya que los precursores o los productos

marcados pueden ser compuestos foto sensibles, que... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento de síntesis de marcado, que comprende: a) Proporcionar una cámara de reacción de alta presión que tiene una entrada de líquido y una entrada gas y una superficie en el fondo de la misma.

b) Proporcionar un volumen de reactivo a marcar que comprende un iniciador de radical térmico A, mediator M, yoduro de alquilo o arilo RI y un nucleófilo NuH. c) Introducir una mezcla de gas enriquecida con monóxido de isótopo de carbono en la cámara de reacción

por la entrada de gas, d) Introducir, a alta presión, dicho volumen de reactivo en la cámara de reacción por la entrada de líquido.

e) Calentar la cámara de reacción y esperar un tiempo determinado previamente mientras se produce síntesis de marcado, f) Recoger una solución del compuesto marcado de Fórmula (III) de la cámara de reacción

en la que: R es alquilo lineal o cíclico o alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido y puede contener grupos cloro-, fluoro-, ceto-, y carboxilo, que están separados por al menos un átomo de carbono del átomo de carbono que lleva átomo yoduro, y Nu es un nucleófilo desprotonado; 20 en el que alta presión se define como >30 MPa; y, en el que el monóxido de isótopo de carbono es monóxido de carbono [11C].

2. Un procedimiento de la reivindicación 1, en el que mezcla de gas enriquecida con monóxido de isótopo de carbono se produce por un procedimiento que comprende:

(a) proporcionar dióxido de isótopo de carbono en un gas portador adecuado,

(b) convertir dióxido de isótopo de carbono en monóxido de isótopo de carbono mediante la introducción de dicha mezcla de gas en un horno reactor, en el que dicho horno reactor comprende un material que cuando se calienta al intervalo de temperatura correcto se convierte dióxido de isótopo de carbono en monóxido de isótopo de carbono, y en el que dicho material es zinc o molibdeno o cualquier otro elemento o compuesto con similares propiedades reductoras,

(c) capturar el monóxido de isótopo de carbono en un dispositivo de captura de monóxido de carbono, en el que el monóxido de isótopo de carbono se captura pero no dicho gas portador, y

(d) liberar dicho monóxido de isótopo de carbono capturado de dicho dispositivo de captura en un microtapón bien definido, por lo que se logra un volumen de mezcla de gas enriquecida con monóxido de isótopo de carbono.

3. Un procedimiento de la reivindicación 1, en el que el nucleófilo es una amina, agua o alcohol.

4. Un procedimiento de la reivindicación 1, en el que el compuesto marcado es una amida, ácido o éster.

5. Un procedimiento de la reivindicación 1, en el que el nucleófilo se trata previamente con una base.

6. Un procedimiento de la reivindicación 1, en el que la etapa de introducción del reactivo se realiza usando una

presión que es 80 veces mayor que la presión antes de la introducción, con el fin de mantener un pseudosistema de 40 una fase.

7. Un procedimiento de la reivindicación 1, en el que la etapa de esperar un tiempo predeterminado comprende la agitación en la cámara de reacción para potenciar la síntesis de marcado.

8. Un procedimiento de la reivindicación 7, en el que la etapa de esperar un tiempo predeterminado además

comprende el ajuste de la temperatura de la cámara de reacción de manera que está potenciada la síntesis de marcado.

º. Un procedimiento de la reivindicación 1, en el que el iniciador de radical térmico A se selecciona entre una lista que comprende compuestos de peróxidos de alquilo, peróxidos de acilo, perésteres y azo.

1º. Un procedimiento de la reivindicación 1, en el que el mediador de radical es hidruro de tributilestaño o o tris (trimetilsilil) silano.

11. Un procedimiento de la reivindicación 1, en el que el nucleófilo es un nucleófilo de heteroátomo.

Dióxido de isótopo de carbono en un gas portador adecuado Dióxido de isótopo de carbono en un gas portador no adecuado

Purgar el dispositivo de captura de dióxido de carbono con un gas portador adecuado

Liberar dicho dióxido de isótopo de carbono capturado en el gas portador adecuado

Convertir dióxido de isótopo de carbono en monóxido de isótopo de carbono

Retirar las pequeñas cantidades de dióxido de isótopo de carbono

Capturar monóxido de isótopo de carbono pero no dicho gas portador

Liberar dicho monóxido de isótopo de carbono capturado

Mezcla de gas enriquecida con monóxido de isótopo de carbono

Proporcionar una cámara de reacción de alta presión que tiene una entrada de líquido y una entrada de gas en la superficie inferior de la misma

Proporcionar un volumen de reactivo a marcar que comprende un iniciador de radical, mediador, yoduro de alquilo o arilo y un nucleófilo

Introducir la mezcla de gas enriquecida con monóxido de isótopo de carbono en la cámara por la entrada de gas

Introducir, a alta presión, dicho volumen de reactivo en la cámara de reacción por la entrada de líquido

Esperar un tiempo predeterminado mientras se produce la síntesis de marcado

Calentar la cámara de reacción y recoger la solución del compuesto marcado

FIG. 1