Polimorfo B de Ibandronato.

Procedimiento para la preparación de un polimorfo cristalino de monohidrato de sal monosódica (Ibandronato) del ácido 3-(N-metil-N-pentil) amino-1-hidroxipropano-1,

1-difosfónico que se caracteriza con un patrón de difracción de rayos X de polvos, teniendo los picos característicos que se expresan en el ángulo 2-theta a aproximadamente +- 0,2 grados

Ángulo 2-theta

9,7º

12,2º

14,4º

16,8º

25,8º

que comprende la cristalización de sal monosódica del ácido 3-(N-metil-N-pentil) amino-1-hidroxipropano-1,1- difosfónico o un monohidrato, un polimorfo o una mezcla de los mimos polimorfos a una temperatura de 10°C a 45°C en un solvente polar que es agua y con la adición de un solvente aprótico polar que es acetona para iniciar la cristalización, en donde el precipitado se lava con una mezcla de agua y acetona en una proporción de aproximadamente 1:1 (V/V).

Polimorfo B de Ibandronato

La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de una forma de cristal polimorfo del monohidrato de sal monosódica del ácido 3-(N-metil-N-pentil) amino-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico de (Ibandronato) con la siguiente fórmula

El Ibandronato es uno de los fármacos antiresortivos más potente que inhibe directamente la actividad del osteoclasto y ofrece una alternativa farmacológica efectiva para controlar la hipercalcemia. El Ibandronato se une a la hldroxiapatlta en el hueso calcificado, proporcionándole resistencia a la disolución hidrolítica mediante las fosfatasas, con lo cual Inhibe tanto la resorción normal como anormal del hueso. Este fármaco aumenta la masa del hueso y disminuye el riesgo de fracturas y por lo tanto se adapta particularmente bien a las enfermedades metabólicas de los huesos y el calcio como por ejemplo la osteoporosis o la enfermedad de Paget (EP-A 25254).

Se ha descubierto que el Ibandronato puede existir en distintos polimorfos.

Se observó que un polimorfo de Ibandronato, de aquí en adelante también llamado polimorfo A, es termodlnámlcamente más estable, mientras que un segundo polimorfo de Ibandronato, de aquí en adelante polimorfo B, es más fácil de separar dentro del proceso de producción.

La capacidad de una sustancia para existir en más de una forma cristalina se define como polimorfismo y estas formas cristalinas diferentes se conocen como "modificaciones polimorfas" o "polimorfos". El polimorfismo puede influir en varios aspectos de las propiedades en estado sólido de un fármaco. Según sus propiedades físicas, las diferentes transformaciones cristalinas de una sustancia pueden ser considerablemente distintas las unas a las otras lo que, por ejemplo, influye directamente en su solubilidad. El polimorfismo se encuentra en varios compuestos orgánicos.

Algunas obras donde se tratan de forma exhaustiva el polimorfismo en los cristales farmacéuticos y moleculares son por ejemplo, H.G. Brittain en Polymorphism in Pharmaceutical Solids, H.G Brittain o, Marcel Dekker Inc., New York, 1999 y en Solid-State Chemistry of Drugs, SSCI Inc., West Lafayette; Indiana, 1999.

El objetivo de la presente invención es aislar y caracterizar de forma específica el polimorfo B de Ibandronato y desarrollar un proceso para la preparación de Polimorfo B de Ibandronato.

Se ha alcanzado el objetivo con un procedimiento para la preparación del polimorfo B de Ibandronato cristalino como se reivindica en la presente invención.

A menos que se indique de otra manera, las siguientes definiciones se han establecido de ahora en adelante para definir el significado y el alcance de los distintos términos utilizados y definidos en la descripción.

El término "polimorfo B de Ibandronato" se refiere a la forma cristalina polimorfa del monohidrato de la sal monosódica del ácido 3-(N-metil-N-pentil) amino-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico tal y como se define en las reivindicaciones y en la descripción de la presente invención.

El término "polimorfo cristalino" se refiere a una modificación cristalina que puede ser caracterizado mediante métodos analíticos tales como por ejemplo la difracción de rayos X de polvos, la espectroscopia IR y la espectroscopia Raman.

El término IR significa Infrarrojo.

Descripción de las figuras:

Figura 1: muestra un patrón de difracción de rayos X del Polimorfo B de Ibandronato cristalino como se ha obtenido en el ejemplo 1.

Figura 2: muestra un espectro-IR del Polimorfo B de Ibandronato cristalino.

Figura 3: muestra un espectro Raman del Polimorfo B de Ibandronato.

Figura 4: muestra un patrón de difracción de rayos X del polimorfo A de Ibandronato cristalino como se ha obtenido

Fórmula I

en el ejemplo de ref. 2.

Figura 5: muestra un espectro-IR de Polimorfo A de Ibandronato cristalino.

Figura 6: muestra un espectro Raman de Polimorfo A de Ibandronato cristalino.

El Polimorfo B de Ibandronato cristalino se puede caracterizar mediante un patrón de difracción de rayos X de polvos teniendo picos característicos expresados en el ángulo 2-theta a aproximadamente:

El ángulo 2-theta significa una incertidumbre de ±,2 (expresada en grados), 2-theta representa el ángulo de 1 reflexión de acuerdo con la ley de Bragg. Una reflexión a un ángulo inclinado q da lugar a una reflexión a un ángulo 2q hacia la dirección del haz incidente.

El polimorfo B de Ibandronato cristalino, tal y como se ha descrito anteriormente se puede caracterizar además mediante un patrón de difracción de rayos X de polvos como se muestra en la figura 1.

El polimorfo B de Ibandronato cristalino además puede ser caracterizado por su espectro de absorción de IR que tiene picos característicos expresados en cm'1 a aproximadamente:

Bandas [cm~

3679

3164

2955

2854

1377

129

1157

193

168

135

965

951

933

95

761

723

El término aproximadamente en este contexto significa que el valor cm'1 puede variar alrededor de ±4cm'1.

El Polimorfo B de Ibandronato cristalino se puede caracterizar además mediante el espectro de absorción IR que se muestra en la figura 2.

El polimorfo B de Ibandronato cristalino tal y como se ha descrito anteriormente se puede además describir mediante la espectroscopia vibracional de Raman. El espectro de Raman tiene los siguientes picos característicos expresados en cm'1 a aproximadamente:

El término aproximadamente significa en este contexto que el valor cm'1 puede variar en ±8cm'1.

El Polimorfo B de Ibandronato cristalino se puede caracterizar además con el espectro Raman mostrado en la figura 3.

El polimorfo B de Ibandronato cristalino tal y como se ha descrito anteriormente se puede caracterizar además con una solubilidad en agua de unos 279g/l a 25°C (conversión parcial a polimorfo A de Ibandronato cristalino).

El proceso según la presente invención se caracteriza mediante la cristalización del monohidrato de la sal monosódica del ácido 3-(N-metil-N-pentil) amino-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico, como se ha descrito antes a una temperatura de 1°C a 45°C en un solvente polar y con la adición de un solvente aprótico polar para inicializar la cristalización.

Como solvente polar se usa agua.

Un solvente aprótico polar apropiado es acetona.

Preferiblemente la cristalización tiene lugar en agua a unos 35°C.

Convenientemente la cristalización se mantiene de 15 minutos hasta 12 minutos.

El producto de partida para el proceso de la presente invención puede ser o bien la sal monosódica del ácido 3-(N- metil-N-pentil) amino-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico, por ejemplo obtenido de un proceso como el que se ha comentado en el ejemplo de referencia 1, o bien Polimorfo A de Ibandronato cristalino, por ejemplo obtenido según el ejemplo de referencia 2, o bien una mezcla de Polimorfo A de Ibandronato cristalino con Polimorfo B de Ibandronato cristalino.

El producto de partida se puede o bien disolver en el solvente polar aproximadamente a temperatura ambiente y luego ser calentado a la temperatura de cristalización o de forma alternativa disolverlo a una temperatura más alta y luego enfriarlo hasta la temperatura de cristalización tal y como se ha indicado anteriormente.

Los residuos de etanol que pueden estar presentes a partir del proceso de elaboración (según el ejemplo de referencia 1) pueden ser fácilmente eliminados por métodos conocidos, por ejemplo al destilar el etanol como

azeótropo.

La cristalización como norma se da de forma espontánea, pero también se puede iniciar con la adición de cristales de Polimorfo B de Ibandronato.

La suspensión cristalina así obtenida, como norma general, se enfria bajo agitación hasta que se completa la cristalización antes de que tenga lugar la filtración.

Todo el proceso de cristalización se puede controlar teniendo en cuenta la temperatura y los periodos de calentamiento y enfriamiento con los equipos usados habitualmente por los expertos.

La separación del polimorfo deseado se puede efectuar mediante... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de un polimorfo cristalino de monohldrato de sal monosódica (Ibandronato) del ácido 3-(N-metil-N-pentll) amlno-1-hldrox¡propano-1,1-d¡fosfónico que se caracteriza con un patrón de 5 difracción de rayos X de polvos, teniendo los picos característicos que se expresan en el ángulo 2-theta a

aproximadamente + ,2 grados

Ángulo 2-theta 9,7°

12,2°

14,4°

16,8°

25,8°

que comprende la cristalización de sal monosódica del ácido 3-(N-metil-N-pentil) amino-1-hidroxipropano-1,1- 1 difosfónico o un monohidrato, un polimorfo o una mezcla de los mimos polimorfos a una temperatura de 1°C a 45°C en un solvente polar que es agua y con la adición de un solvente aprótico polar que es acetona para iniciar la cristalización, en donde el precipitado se lava con una mezcla de agua y acetona en una proporción de aproximadamente 1:1 (V/V).

2. Un procedimiento, de conformidad con la reivindicación 1, en donde los residuos de etanol presentes derivados

del proceso de fabricación se eliminan mediante destilación del etanol en forma de azeotropo.