Pirimido[1,2-b]indazoles sustituidos y su uso como moduladores de la ruta de PI3K/AKT.

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

en la que

R1 hidrógeno,

halógeno, ciano, hidroxi, COO(alquilo de C1-6), COOH, alquilo de C1-6,

que está opcionalmente sustituido con hidroxi, (alquenilo de C2-6)

que está opcionalmente sustituido con COO(alquilo de C1-6) o (CO)NR7R8, arilo,

en el que el anillo arílico está opcionalmente sustituido una o dos veces independientemente con un grupo seleccionado de halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi de C1-6, -SO2-(alquilo de C1-6), -SO2-NR7R8, alquilo de C1-6, (alquileno de C1-6)OH, COO(alquilo de C1-6), COOH, (CO)NR7R8, heteroarilo, en el que el anillo heteroarílico está opcionalmente sustituido con alquilo de C1-3, hidroxi, COO(alquilo de C1-6),

R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, OCF3, NO2,

R3 es hidrógeno, NH(cicloalquilo de C3-7), NH(alquilo de C1-6),

R4 es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6, halógeno, ciano,

R5 es hidrógeno, halógeno,

X es -CH2-,

Y es -CH2-, -CH(OH)-,

R6 es hidrógeno, COO(alquilo de C1-6),

R7, R8 pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo de C1-6 (opcionalmente sustituido independientemente una o más veces con un grupo seleccionado de halógeno, hidroxi, mono- o di-alquil C1-6-amino), alcoxi de C1-6, o cicloalquilo de C3-7, o,

en el caso de -NR7R8, R7 y R8, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden también formar un anillo heterocíclico de C3-6,

o un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero.

Pir¡m¡do[1,2-b]¡ndazoles sustituidos y su uso como moduladores de la ruta de PI3K/AKT.

Campo de aplicación de la invención

La invención se refiere a compuestos de pirim¡do[1,2-b]¡ndazol sustituidos y a un procedimiento para su preparación. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, así como a métodos para usar estos compuestos para el tratamiento de cáncer.

Antecedentes técnicos conocidos

El cáncer es la segunda causa de muerte más frecuente en los Estados Unidos, ocasionando 450,000 muertes al año. Aunque se ha realizado un progreso sustancial en la identificación de algunas de las causas de cáncer medioambientales y hereditarias más probables, hay una necesidad de modalidades terapéuticas adicionales que elijan como objetivo el cáncer y enfermedades relacionadas. En particular, hay una necesidad de métodos terapéuticos para tratar enfermedades asociadas al crecimiento/proliferación no regulados.

El cáncer es una enfermedad compleja que surge después de un proceso de selección de células que adquieren capacidades funcionales como supervivencia/resistencia aumentada a la apoptosis y un potencial proliferativo ilimitado. Así, se prefiere desarrollar fármacos para las terapias del cáncer estudiando distintas características de los tumores establecidos.

Una ruta que se ha demostrado que media señales de supervivencia importantes para células de mamíferos comprende tirosina cinasas receptoras como receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-R), receptor del factor 2/3 de crecimiento epidérmico humano (HER2/3) o el receptor del factor 1 de crecimiento similar a la insulina (IGF-1R). Después de activar los respectivos por ligando, estos receptores activan la ruta de fosfatidilinositol 3-cinasa (P¡3K)/Akt. La ruta de la fosfatidilinositol 3-cinasa (Pi3K)/proteína cinasa Akt es central para el control del crecimiento, proliferación y supervivencia celulares, conduciendo el progreso de los tumores. Por lo tanto, dentro de la clase de cinasas de señalización específicas de serina-treonina, Akt (proteína cinasa B; PKB), con las isoenzimas Akt1 (PKBa), Akt2 (PKB Py) y Akt3 (PKB y), tiene gran interés para intervención terapéutica. Akt es activada principalmente de una manera dependiente de la Pi3-cinasa, y la activación es regulada por el supresor de tumores PTEN (homólogo de fosfatasa y tensina), que actúa esencialmente como el antagonista funcional de Pi3K.

La ruta de Pi3K/Akt regula funciones celulares fundamentales (por ejemplo, transcripción, traducción, crecimiento y supervivencia), y está implicada en enfermedades humanas, incluyendo diabetes (Cho et al., 2001, Science 292, 1728-1731) y cáncer (Hill and Flemmings, Pharmacology & Therapeutics 93 (2002) 243- 251). La ruta con frecuencia está sobreactivada en un amplio intervalo de entidades tumorales, por ejemplo carcinomas de mama y de próstata. El aumento de regulación puede ser debido a sobreexpresión o activación de manera constitutiva de tirosina cinasas receptoras (por ejemplo, EGFR, HER2/3), que están aguas arriba y están implicadas en su activación directa o mutantes de función de ganancia o de pérdida de algunos de los componentes como pérdida de PTEN. La ruta es seleccionada como diana por alteraciones genómicas incluyendo mutación, amplificación y reordenamiento más frecuentemente que cualquier otra ruta en cáncer humano, con la posible excepción de las rutas de p53 y retinoblastoma. Las alteraciones de la ruta de Pi3K/Akt provocan una cascada de sucesos biológicos, que conducen a progresión, supervivencia, angiogénesis y metástasis de tumores.

La activación de cinasas Akt promueve la absorción aumentada de nutrientes, convirtiendo las células a un metabolismo dependiente de la glucosa que redirige los precursores lipidíeos y aminoácidos a procesos anabólicos que apoyan el crecimiento y proliferación celular. Estos fenotipos metabólicos con Akt sobreactivada conducen a tumores malignos que presentan una conversión metabólica a glicolisis aeróbica (el efecto Warburg). Con respecto a esto, se discute que la ruta de Pi3K/Akt es central para la supervivencia a pesar de las condiciones de crecimiento desfavorables tales como agotamiento de glucosa o hipoxia.

Un aspecto adicional de la ruta de PI3K/Akt activada es el de proteger las células de la muerte celular programada ("apoptosis"), y se considera por lo tanto que transduce una señal de supervivencia. Actuando como un modulador de la señalización anti-apoptótica en células tumorales, la ruta de PI3K/Akt, en particular Akt misma, es una diana para la terapia del cáncer. Akt activada fosforila y regula diversas dianas, por ejemplo BAD, GSK3 o FKHRL1, que afectan a diferentes rutas de señalización como supervivencia celular, síntesis de proteínas o movimiento de las células. Esta ruta de Pi3K/Akt también desempeña una función principal en la resistencia de células tumorales a tratamientos anti-cáncer convencionales. El bloqueo de la ruta de Pi3K/Akt podría por lo tanto inhibir simultáneamente la proliferación de células tumorales (por ejemplo, vía la inhibición del efecto metabólico) y sensibilizar frente a agentes pro-apoptóticos. Debido a que Akt y sus reguladores aguas arriba están desregulados en un amplio intervalo de tumores sólidos y neoplasias hematológicas, y en vista de las secuelas biológicas mencionadas anteriormente de esta ruta, la ruta de Akt es considerada un determinante clave de la agresividad biológica de estos tumores, y una diana potencial importante para nuevas terapias contra el cáncer (Mitsiades et al. Current Cáncer Drug Targets, 2004, 4, 235-256).

La inhibición de Akt sensibiliza de manera selectiva las células tumorales a estímulos apoptóticos como Trail,

Camptotecina y Doxorrubicina. Dependiendo de los antecedentes genéticos/operaciones moleculares de los tumores, los inhibidores de Akt también pueden inducir la muerte celular apoptótica en monoterapia. Se sabe a partir de Cheng et al (Proc. Nati. Acad. Sci. USA, Vol. 89, p. 9267-9271, octubre 1992) que AKT-2 está sobreexpresada en un número de cánceres ováricos así como cánceres pancreáticos (Proc. Nati. Acad. Sci. USA Vol. 93, p. 3636-3641, abril 1996). Se ha dado a conocer la sobreexpresión de AKT-3 para estirpes celulares de mama y pancreáticas (Nakatani et al., J Biol. Chem. 274:21528-21532 (1999)). Además, Waugh Kinkadeetal (J. Clin. Invest. 118, 9, 3051, 2008) encontraron, cuando realizaron sus estudios preclínicos, que microconjuntos de tejidos cancerosos de próstata humanos demostraron que las rutas de señalización de AKT/mTOR y ERK MAPK están a menudo coordinadamente desreguladas durante la progresión de cáncer de próstata en seres humanos, y por lo tanto proponen que la terapia de combinación dirigida a las rutas de señalización de AKT/mTOR y ERK MAPK puede ser un tratamiento eficaz para pacientes con cáncer de próstata avanzado, en particular aquellos con enfermedad refractaria a hormonas.

De este modo, recapturando los resultados anteriores, una inhibición de la actividad de AKT debería de conducir a una terapia exitosa contra el cáncer, especialmente los tipos de cáncer mencionados anteriormente.

En el documento WO 2010104933, Merck, Sharp and Dohme Corp y Banyu Pharmaceuticals CO describieron derivados de naftiridina condensados tricíclicos como inhibidores de la actividad de AKT cinasa.

El documento WO2010/091808 describe compuestos heterocíclicos como inhibidores de Akt.

Ademas, una reciente descripción, Y. Li et al (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2,009, 19, 834-836 y referencias citadas en la misma), detalla la dificultad para encontrar inhibidores óptimos de Akt. La potencial aplicación de inhibidores de Akt en múltiples marcos de enfermedad, tales como, por ejemplo, cáncer, hace aún muy deseable la provisión de nuevos inhibidores de Akt mejorados.

Descripción de la invención

Una solución al problema anterior es la provisión de inhibidores alternativos de Akt.

Se ha encontrado que los nuevos compuestos de pirimido[1,2-b]indazol, que se describen con detalle a continuación, son inhibidores de AKT.

Según un primer aspecto, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I):

R3

(i)

en la que

R1 hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, COO(alquilo de C1-6), COOH, alquilo de C1-6, que está opcionalmente sustituido con hidroxi, (alquenilo de C2-6) que está opcionalmente sustituido con COO(alquilo de C1-6) o (CO)NR7R8, arilo,

en el que el anillo arílico está opcionalmente sustituido una o dos veces independientemente con un grupo seleccionado de halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi de C1-6,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

en la que

R1 hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxl, COO(alquilo de C1-6), COOH, alquilo de C1-6, que está opcionalmente sustituido con hidroxi, (alquenilo de C2-6) que está opcionalmente sustituido con COO(alquilo de C1-6) o (CO)NR7R8, arilo,

en el que el anillo arílico está opcionalmente sustituido una o dos veces independientemente con un grupo seleccionado de halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi de C1-6, -S02-(alquilo de C1-6), -S02-NR7R8, alquilo de C1-6, (alquileno de C1-6)OH, COO(alquilo de C1-6), COOH, (CO)NR7R8, heteroarilo,

en el que el anillo heteroarílico está opcionalmente sustituido con alquilo de C1-3, hidroxi, COO(alquilo de

C1-6),

R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, OCF3, NO2,

R3 es hidrógeno, NH(cicloalquilo de C3-7), NH(alquilo de C1-6),

R4 es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6, halógeno, ciano,

R5 es hidrógeno, halógeno,

X es -CH2-,

Y es -CH2-, -CH(OH)-,

R6 es hidrógeno, COO(alquilo de C1-6),

R7, R8 pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo de C1-6 (opcionalmente sustituido independientemente una o más veces con un grupo seleccionado de halógeno, hidroxi, mono- o di-alquil C1-6-amino), alcoxi de C1-6, o cicloalquilo de C3-7, o,

en el caso de -NR7R8, R7 y R8, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden también formar un anillo heterocíclico de C3-6,

o un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero.

2. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en el que

R1 es halógeno, ciano, hidroxi, COOH, COO(alquilo de C1-4), (alquilo de C1-4), que está opcionalmente sustituido con hidroxi, (alquenilo de C2-4) que está opcionalmente sustituido con COO(alquilo de C1-4) o (CO)NR7R8, fenilo,

en el que el anillo fenílico está opcionalmente sustituido una o dos veces independientemente con un grupo seleccionado de halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi de C1-4, (alquilo de C1-4)-S02, alquilo de C1-4, hidroxi(alquilo de C1-4), COO(alquilo de C1-4), (CO)NR7R8, heteroarilo,

en el que el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo de C1-3, hidroxl o COO(alquilo de C1-4),

R2 es hidrógeno,

R3 es hidrógeno, NH(cicloalquilo de C3-6), NH(alquilo de C1-4),

R4 es fenilo,

R5 es hidrógeno,

X es -CH2-,

Y es -CH2-, -CH(OH)-,

R6 es hidrógeno, COO(alquilo de C1-4),

R7, R8 pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo de C1-4 (opcionalmente sustituido independientemente una o más veces con un grupo seleccionado de halógeno, hidroxi, mono- o di-alquil C1-4-amino), alcoxi de C1-4, o cicloalquilo de C3-7, o,

en el caso de -NR7R8, R7 y R8, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden también formar un anillo heterocíclico de C3-6,

o un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero.

3. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en el que

R1 F, Br, ciano, hidroxi, COOCH3, CH20H, -C2H2-COOCH3, -C2H2-CONH2, -CH=CH-(CO)-OCH3, -CH=CH- (CO)-NH2, 1/-/-pirazol-4-ilo, 1/-/-pirazol-5-ilo, 3-piridilo,

en el que el grupo pirazol y piridinilo están opcionalmente sustituidos con metilo, hidroxi o COOCH3, fenilo, en el que el anillo fenílico está sustituido una o dos veces independientemente con un grupo seleccionado de F, ciano, hidroxi, metoxi, S02CH3, S02NH2, metilo, CH20H, COOCH3, CONH2, R2 hidrógeno,

R3 hidrógeno, NH(ciclopropilo), NHCH3,

R4 fenilo,

R5 hidrógeno,

X es -CH2-,

Y es -CH2-,

R6 hidrógeno, COOC(CH3)3,

o un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero.

4. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, que se seleccionan del grupo que consiste en

1- [4-(9-Fluoro-3-fenilpirimido[1,2-ó]indazol-2-il)fenil]ciclobutilamina

2- [4-(1-Aminociclobut¡l)fenil]-/\/-ciclopropil-9-fluoro-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-4-amina

2- [4-(1-Aminociclobutll)fenll]-/\/-metil-9-fluoro-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-4-amina

3- {2-[4-(1 -Aminociclobutil)fenil]-3-fenil-pirimido[1,2->]indazol-8-il}benzonitrilo 1-{4-[8-(4-Mesilfenll)-3-fen¡lpirimido[1,2-b]indazol-2-il]-fenil}ciclobutilamina

1 -{4-[8-(4-Fluorofenil)-3-fenilpirimido[1,2->]indazol-2-il]-fenil}ciclobutilamina

Hldrocloruro de 1-[4-(8-bromo-3-fenilpirimido[1,2-ó]lndazol-2-il)fenil]ciclobutilamina

Alcohol 5-{2-[4-(1-am¡noc¡clobut¡l)fen¡l]-3-fen¡lp¡r¡m¡do[1,2-b]¡ndazol-8-¡l}-2-fluorobencíl¡co Formiato de 5-{2-[4-(1-am¡noc¡clobut¡l)fen¡l]-3-fen¡lp¡r¡m¡do[1,2-b]¡ndazol-8-¡l}-2-fluorofenol 1-{4-[8-(4-Fluoro-3-metox¡fen¡l)-3-fen¡lp¡r¡m¡do[1,2-b]¡ndazol-2-¡l]fen¡l}c¡clobut¡lam¡na Form¡ato de 1-{4-[8-(3-mes¡lfen¡l)-3-fen¡lp¡r¡m¡do[1,2-b]¡ndazol-2-¡l]fen¡l}c¡clobut¡lam¡na Éster metíl¡co del ác¡do 2-[4-(1-am¡noc¡clobut¡l)fen¡l]-3-fen¡lp¡r¡m¡do[1,2-b]¡ndazol-8-carboxíl¡co

3- {2-[4-(1-Am¡noc¡clobut¡l)fen¡l]-3-fen¡lp¡r¡m¡do[1,2-b]¡ndazol-8-¡l}benzam¡da

4- {2-[4-(1-Am¡noc¡clobut¡l)fen¡l]-3-fen¡lp¡r¡m¡do[1,2-b]¡ndazol-8-¡l}benzam¡da 1-{4-[3-Fen¡l-8-(1H-p¡razol-4-¡l)p¡r¡m¡do[1,2-b]¡ndazol-2-¡l]-fen¡l}c¡clobut¡lam¡na

5- {2-[4-(1-Am¡noc¡clobut¡l)fen¡l]3-fen¡lp¡r¡m¡do[1,2-b]¡ndazol-8-¡l}p¡r¡d¡n-2-ol

Éster metíl¡co del ác¡do 5-{2-[4-(1-am¡noc¡clobut¡l)fen¡l]-3-fen¡lp¡r¡m¡do[1,2-b]¡ndazol-8-¡l}p¡r¡d¡n-2-carboxíl¡co

1-{4-[9-(4-Fluorofen¡l)-3-fen¡lp¡r¡m¡do[1,2-b]¡ndazol-2-¡l]fen¡l}-c¡clobut¡lam¡na

1-[4-(3-Fen¡l-9-p-tol¡lp¡r¡m¡do[1,2-b]¡ndazol-2-¡l)fen¡l]c¡clobut¡lam¡na

Éster metíl¡co del ác¡do 3-{2-[4-(1-am¡noc¡clobut¡l)fen¡l]-3-fen¡lp¡r¡m¡do[1,2-b]¡ndazol-9-¡l}benzo¡co

3-{2-[4-(1-Am¡noc¡clobut¡l)fen¡l]-3-fen¡lp¡r¡m¡do[1,2-b]¡ndazol-9-¡l}benzon¡tr¡lo

1-[4-(9-Bromo-3-fen¡lp¡r¡m¡do[1,2-b]¡ndazol-2-¡l)fen¡l]c¡clobut¡lam¡na

Form¡ato de 4-{2-[4-(1-am¡noc¡clobut¡l)fen¡l]-3-fen¡lp¡r¡m¡do[1,2-b]¡ndazol-9-¡l}benzon¡tr¡lo

Form¡ato del alcohol 3-{2-[4-(1-am¡noc¡clobut¡l)fen¡l]-3-fen¡lp¡r¡m¡do[1,2-b]¡ndazol-9-¡l}bencíl¡co

Form¡ato del alcohol 4-{2-[4-(1-am¡noc¡clobut¡l)fen¡l]-3-fen¡lp¡r¡m¡do[1,2-b]¡ndazol-9-¡l}bencíl¡co

Form¡ato de 4-{2-[4-(1-am¡noc¡clobut¡l)fen¡l]-3-fen¡lp¡r¡m¡do[1,2-b]¡ndazol-9-¡l}bencenosulfonam¡da

Alcohol 5-{2-[4-(1-Am¡noc¡clobut¡l)fen¡l]-3-fen¡lp¡r¡m¡do[1,2-b]¡ndazol-9-¡l}-2-fluorobencíl¡co

1-{4-[3-Fen¡l-9-(1H-p¡razol-4-¡l)p¡r¡m¡do[1,2-b]¡ndazol-2-¡l]fen¡l}-c¡clobut¡lam¡na

Form¡ato de 4-{2-[4-(1-am¡noc¡clobut¡l)fen¡l]-3-fen¡lp¡r¡m¡do[1,2-b]¡ndazol-10-¡l}benzon¡tr¡lo

Hem¡form¡ato de 1-[4-(3-fen¡l-10-p-tol¡lp¡r¡m¡do[1,2-b]¡ndazol-2-¡l)fen¡l]c¡clobut¡lam¡na

Form¡ato de 1-{4-[10-(4-Fluorofen¡l)-3-fen¡lp¡r¡m¡do[1,2-b]¡ndazol-2-¡l]-fen¡l}c¡clobut¡lam¡na

Form¡ato del alcohol 4-{2-[4-(1-am¡noc¡clobut¡l)fen¡l]-3-fen¡lp¡r¡m¡do[1,2-b]¡ndazol-10-¡l}bencíl¡co

3-{2-[4-(1-Am¡noc¡clobut¡l)fen¡l]-3-fen¡lp¡r¡m¡do[1,2-b]¡ndazol-7-¡l}benzon¡tr¡lo

H¡drocloruro de 1-[4-(7-bromo-3-fen¡lp¡r¡m¡do[1,2-b]¡ndazol-2-¡l)fen¡l]c¡clobut¡lam¡na

1-{4-[7-(4-Fluorofen¡l)-3-fen¡lp¡r¡m¡do[1,2-b]¡ndazol-2-¡l]-fen¡l}c¡clobut¡lam¡na

Form¡ato del alcohol 4-{2-[4-(1-am¡noc¡clobut¡l)fen¡l]-3-fen¡lp¡r¡m¡do[1,2-b]¡ndazol-7-¡l}bencíl¡co

1- {4-[7-(3-Mes¡lfen¡l)-3-fen¡lp¡r¡m¡do[1,2-b]¡ndazol-2-¡l]-fen¡l}c¡clobut¡lam¡na

Hem¡form¡ato de 1-{4-[3-Fen¡l-7-(1H-p¡razol-4-¡l)p¡r¡m¡do[1,2-b]¡ndazol-2-¡l]-fen¡l}c¡clobut¡lam¡na

2- [4-(1-Am¡noc¡clobut¡l)fen¡l]-3-fen¡lp¡r¡m¡do[1,2-b]¡ndazol-7-carbon¡tr¡lo

Form¡ato del éster metíl¡co del ác¡do 2-[4-(1-am¡noc¡clobut¡l)fen¡l]-3-fen¡lp¡r¡m¡do[1,2-b]¡ndazol-7-carboxíl¡co

2-[4-(1-Am¡noc¡clobut¡l)fen¡l]-3-fen¡lp¡r¡m¡do[1,2-b]¡ndazol-7-ol

{2-[4-(1-Am¡noc¡clobut¡l)fen¡l]-3-fen¡lp¡r¡m¡do[1,2-b]¡ndazol-7-¡l}metanol

Éster metíl¡co del ác¡do (E)-3-{2-[4-(1-am¡noc¡clobut¡l)fen¡l]-3-fen¡lp¡r¡m¡do[1,2-b]¡ndazol-7-¡l}acríl¡co

(E)-3-{2-[4-(1-Aminoc¡clobutil)fenil]-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-7-il}acrilam¡da

1 [4-[3-Fenil-8-(1 /-/-pirazol-5-il )-pirimido[1,2-£>]indazol-2-il]-fenil}ciclobutilamina

1-[4-[8-(3-Metil-1H-p¡razol-5-il)-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-2-il]fenil}ciclobut¡lam¡na

1 -{4-[3-Fenil-9-(1 H-pirazol-5-M )pirimido[1,2-)]indazol-2-il]-fenil}ciclobutilamina

5 1 -{4-[9-(3-Metil-1 H-pirazol-5-¡l)-3-fenilpirimido[1,2-£>]¡ndazol-2-il]fenil}ciclobutilamina

Éster metílico del ácido (E)-3-{2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-9-il}acrílico

(E)-3-{2-[4-(1-Am¡noc¡clobut¡l)fen¡l]-3-fenilpir¡m¡do[1,2-£>]indazol-9-il}acrilamida.

5. Procedimiento para la fabricación de compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1, caracterizado por que se hace reaccionar un compuesto de fórmula (III)

en la que R1, R2, R3 y R4 tienen los significados como se definen en la reivindicación 1, y Xa es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula general (IV)

en la que R5, X e Y tienen los significados como se definen en la reivindicación 1, 15 M es -B(OH)2, -Sn(alquilo de C1-4)3, -ZnCI, -ZnBr, -Znl, o,

Rx es R6 o un grupo protector

Ry es hidrógeno o un grupo protector, o Rx y Ry forman juntos un grupo protector cíclico, formando un compuesto de fórmula general (II)

(II)

que subsiguientemente se desprotege opcionalmente para formar un compuesto de fórmula general (I)

,Y

R2

6. Intermedios de fórmula (II)

,Y

\

R2'

R3

(II)

5 en la que

R1 es bromo en la posición 7, 8 o 9 del sistema anular trlcícllco, y R2 es hidrógeno y R3, R4, R5, X, Y, Rx y Ry tienen el significado como se define en la reivindicación 1, y Rx es R6 o un grupo -CO(OtBu)

Ry es hidrógeno o Rx y Ry, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un ftalamida,

y

10 R6 es hidrógeno, COO(alquilo de C1-6).

7. Intermedios según la reivindicación 6, seleccionados del grupo que consiste en

Éster terc-butílico del ácido {1-[4-(9-bromo-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-2-il)fenil]ciclobutil}-carbámico,

Éster terc-butílico del ácido {1-[4-(7-bromo-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-2-il)fenil]ciclobutil}-carbámico,

Éster terc-butílico del ácido {1-[4-(8-bromo-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-2-il)fenil]ciclobutil}-carbámico.

15 8. Un compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para uso para el tratamiento

o la profilaxis de enfermedades.

9. Un compuesto de fórmula general (I) para uso según la reivindicación 8, por el que las enfermedades son neoplasia benigna o maligna.

10. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula general (I) según cualquiera 20 de las reivindicaciones 1 a 4, junto con al menos un auxiliar farmacéuticamente aceptable.

11. Una composición según la reivindicación 10, para el tratamiento de neoplasia benigna o maligna.

12. Una combinación que comprende uno o más primeros ingredientes activos seleccionados de un compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y uno o más segundos ingredientes activos seleccionados de agentes quimioterapéuticos contra el cáncer y agentes contra el cáncer especeíficos de la diana.

25 13. Kit que comprende un compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1.