Oxazepinas como moduladores de canales de iones.
Un compuesto de Fórmula I:**Fórmulas**
en la que:
-Y-Z- es -C(≥
NR4)-NR2 - o -C(NR5R6)≥N-;
R1 es arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heteroarilo;
en donde dichos arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)- C(O)-OR22, -N(R20)-S(≥O)2-R26, -S(≥O)2-R20, -O-S(-O)2-R20, -S(≥O)2-N(R20)(R22), alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y
en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, fenilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilo C1-6, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, - C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20;
R2 es hidrógeno, alquilo, -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R26), -N(R20)-S(≥O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, alquinilo C2-4, halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)- N(R20)(R22), -CN, oxo y -O-R20;
en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)- N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y
en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 y -O-R20;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
cada R3 es independientemente alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20;
en donde dichos cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)- N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y
en donde dichos alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20, o dos R3 unidos a un átomo de carbono común forman un oxo;
o dos R3 unidos a átomos de carbono comunes o adyacentes forman un cicloalquilo o un heterociclilo; en donde dichos cicloalquilo o heterociclilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20;
R4 es alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dichos cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)- N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y
en donde dichos alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; o R2 y R4 se pueden unir junto con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo o heteroarilo; en donde dichos heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-6, cicloalquilo, heteroarilo, -CN, -O-R20, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -N(R20)-C(O)-OR20 y -C(O)-OR20; y
en donde dichos alquilo C1-6 o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -CN, -O-R20, alquilo C1-6, arilo y heteroarilo;
R5 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dichos cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)- N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y
en donde dichos alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20;
R6 es alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), - CN y -O-R20;
en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y
en donde dichos alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20;
o R5 y R6 se pueden unir junto con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo o un heteroarilo;
en donde dichos heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-6, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, oxo, -CN, -OR20, -N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R20, -N(R20)-C(O)-OR20 y -C(O)-OR20; y
en donde dichos alquilo C1-6 o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, oxo, heteroarilo y -O-R20;
R20 y R22 se seleccionan en cada caso independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1- 6, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; y
en donde los alquilo C1-6, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo, halo, alquilo C1-4, acilamino, oxo, -NO2, -SO2R26, -CN, alcoxi C1-3, ariloxi, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, arilo, cicloalquilo y heteroarilo;
en donde dicho heteroarilo está además opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o cicloalquilo; o
cuando R20 y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común R20 y R22 se pueden unir para formar un heterociclilo o un heteroarilo que están entonces opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo, halo, alquilo C1-4, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, acilamino, -NO2, -SO2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y
cada R26 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, arilo y cicloalquilo;
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2012/045021.
Solicitante: GILEAD SCIENCES, INC..
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 333 LAKESIDE DRIVE FOSTER CITY, CA 94404 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: ELZEIN, ELFATIH, ZABLOCKI, JEFF, KOLTUN,DMITRY, LI,XIAOFEN, PERRY,THAO, GRAUPE,MICHAEL, VENKATARAMANI,CHANDRASEKAR, CORKEY,BRITTON KENNETH, JIANG,ROBERT H, KALLA,RAO V, MARTINEZ,RUBEN, PARKHILL,ERIC Q, GUERRERO,JUAN.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/553 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo al menos un nitrógeno y al menos un oxígeno como heteroátomos de un ciclo, p. ej. loxapina, estauroesporina.
- C07D267/14 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 267/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de más de seis miembros que tienen un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › condensados con un ciclo de seis miembros.
- C07D413/04 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D413/12 C07D 413/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D413/14 C07D 413/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D498/04 C07D […] › C07D 498/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tienen átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo (4-oxa-1-azabiciclo [3.2.0] heptanos, p. ej. oxapenicilinas C07D 503/00; 5-oxa-1-azabiciclo [4.2.0] octanos, p. ej. oxacefalosporinas C07D 505/00; aquéllos de sus análogos que tienen el átomo de oxígeno del ciclo en otra posición C07D 507/00). › Sistemas orto-condensados.
PDF original: ES-2549654_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Oxazepinas como moduladores de canales de iones Referencia cruzada a solicitudes relacionadas La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad de 35 U.S.C. § 119 (e) en el documento de Solicitud Provisional de Estados Unidos con Número de Serie 61/503, 980, presentado el 1 de julio de 2011, la totalidad del cual se incorpora en el presente documento por referencia.
Campo La presente divulgación se refiere a nuevos compuestos y a su uso en el tratamiento de diversas enfermedades, incluyendo enfermedades cardiovasculares y diabetes. La divulgación también se refiere a métodos para la preparación de los compuestos y a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos.
Antecedentes La corriente de sodio tardía (INaL) es un componente sostenido de la corriente rápida de Na+ de miocitos cardiacos y neuronas. Numerosas afecciones neurológicas y cardiacas comunes están asociadas a un aumento anormal (INaL) , que contribuye a la patogénesis de la disfunción tanto eléctrica como contráctil en mamíferos. Véase, por ejemplo, Pathophysiology and Pharmacology of the Cardiac "Late Sodium Current", Pharmacology and Therapeutics 119 (2008) 326-339. Por lo tanto, los compuestos que inhiben selectivamente (INaL) en mamíferos son útiles en el tratamiento de tales patologías.
Un ejemplo de un inhibidor selectivo de (INaL) es RANEXA®, un compuesto aprobado por la FDA para el tratamiento de angina de pecho estable crónica. También se ha mostrado que RANEXA® es útil para el tratamiento de diversas enfermedades cardiovasculares, incluyendo lesión por isquemia-reperfusión, arritmia y angina inestable, y también para el tratamiento de diabetes. Sería deseable proporcionar nuevos compuestos que inhiban selectivamente INaL en mamíferos.
Sumario Por lo tanto, las realizaciones típicas de la presente divulgación proporcionan nuevos compuestos que funcionan como bloqueantes de los canales de sodio tardíos. En una realización, la divulgación proporciona compuestos de Fórmula I:
en la que:
- Y-Z-es -C (=NR4) -NR2-o -C (NR5R6) =N-; R1 es arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heteroarilo; en el que dichos arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con
uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si (CH3) 3, -O-R20, -S-R20, -C (O) -R20, -C (O) -OR20, -N (R20) (R22) , -C (O) -N (R20) (R22) , -N (R20) -C (O) -R22, -N (R20) C (O) -OR22 , -N (R20) -S (=O) 2-R26 , -S (=O) 2-R20 , -O-S (=O) 2-R20 , -S (=O) 2-N (R20) (R22) , alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y en el que dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, fenilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilo C1-6, cicloalquilo, -N (R20) (R22) , -C (O) -R20 , C (O) -OR20, -C (O) -N (R20) (R22) , -CN y -O-R20; R2 es hidrógeno, alquilo C1-15, -C (O) -R20 , -C (O) -OR26 , -C (O) -N (R26) (R26) , -N (R20) -S (=O) 2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
en el que dichos alquilo C1-15, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, alquinilo C2-4, halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C (O) -R20, -C (O) -OR20, -C (O) N (R20) (R22) , -CN, oxo y -O-R20; en el que dichos alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C (O) -R20 , -C (O) -OR20 , -C (O)
N (R20) (R22) , -CN y -O-R20; y en el que dichos alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo; -NO2, -CF3, -N (R20) (R22) , -C (O) -R20, -C (O) -OR20, -C (O) N (R20) (R22) , -CN, -S (O) 2-R20 y -O-R20; n es 0, 1, 2, 3º 4; cada R3 es independientemente alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en el que dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C (O) -R20, -C (O) -OR21 , -C (O) -N (R20) (R22) , -CN y -O-R20; en el que dichos cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , C (O) -R20, -C (O) -OR20, -C (O) -N (R20) (R22) , -CN y -O-R20; y en el que dichos alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, -N (R20) (R22) , -C (O) -R20, -C (O) -OR20, -C (O) -N (R20) (R22) , -CN y -OR20;
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de Fórmula I:
en la que:
- Y-Z-es -C (=NR4) -NR2 -o -C (NR5R6) =N-; R1 es arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heteroarilo; en donde dichos arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si (CH3) 3, -O-R20, -S-R20, -C (O) -R20, -C (O) -OR20, -N (R20) (R22) , -C (O) -N (R20) (R22) , -N (R20) -C (O) -R22, -N (R20) C (O) -OR22 , -N (R20) -S (=O) 2-R26 , -S (=O) 2-R20 , -O-S (-O) 2-R20 , -S (=O) 2-N (R20) (R22) , alquilo C1-6, alquenilo C2-4,
alquinilo C2-4, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, fenilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilo C1-6, cicloalquilo, -N (R20) (R22) , -C (O) -R20 , C (O) -OR20, -C (O) -N (R20) (R22) , -CN y -O-R20; R2 es hidrógeno, alquilo, -C (O) -R20 , -C (O) -OR26 , -C (O) -N (R26) (R26) , -N (R20) -S (=O) 2-R20 , cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, alquinilo C2-4, halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C (O) -R20, -C (O) -OR20, -C (O)
N (R20) (R22) , -CN, oxo y -O-R20; en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C (O) -R20 , -C (O) -OR20 , -C (O) N (R20) (R22) , -CN y -O-R20; y en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, -CF3, -N (R20) (R22) , -C (O) -R20, -C (O) -OR20, -C (O) -N (R20) (R22) , -CN, -S (O) 2-R20 y -O-R20; n es 0, 1, 2, 3º 4; cada R3 es independientemente alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C (O) -R20, -C (O) -OR20 , -C (O) -N (R20) (R22) , -CN y -O-R20; en donde dichos cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C (O) -R20 , -C (O) -OR20 , -C (O) N (R20) (R22) , -CN y -O-R20; y en donde dichos alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, -N (R20) (R22) , -C (O) -R20, -C (O) -OR20, -C (O) -N (R20) (R22) , -CN y -O-R20 ,
o dos R3 unidos a un átomo de carbono común forman un oxo;
o dos R3 unidos a átomos de carbono comunes o adyacentes forman un cicloalquilo o un heterociclilo; en donde dichos cicloalquilo o heterociclilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C (O) -R20, -C (O) -OR20, -C (O) -N (R20) (R22) , -CN y -O-R20; R4 es alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C (O) -R20, -C (O) -OR20, -C (O) -N (R20) (R22) , -CN y -O-R20;
en donde dichos cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C (O) -R20 , -C (O) -OR20 , -C (O) N (R20) (R22) , -CN y -O-R20; y en donde dichos alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2, -N (R20) (R22) , -C (O) -R20, -C (O) -OR20, -C (O) -N (R20) (R22) , -CN y -O-R20;
2. El compuesto de Fórmula I representado por la Fórmula IA:
en la que:
R1 es arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heteroarilo; en donde dichos arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si (CH3) 3, -O-R20, -S-R20, -C (O) -R20, -C (O) -OR20, -N (R20) (R22) , -C (O) -N (R20) (R22) , -N (R20) -C (O) -R22, -N (R20) C (O) -OR22 , -N (R20) -S (=O) 2-R26 , -S (=O) 2-R20 , -O-S (=O) 2-R20 , -S (=O) 2-N (R20) (R22) , alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, fenilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilo C1-6, cicloalquilo, -N (R20) (R22) , -C (O) -R20 , C (O) -OR20, -C (O) -N (R20) (R22) , -CN y -O-R20; R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, -C (O) -R20 , -C (O) -OR26 , -C (O) -N (R26) (R26) , -N (R20) -S (=O) 2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, alquinilo C2-4, halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , C (O) -R20, -C (O) -OR20, -C (O) -N (R20) (R22) , -CN, oxo y -O-R20; en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C (O) -R20 , -C (O) -OR20 , -C (O) N (R20) (R22) , -CN y -O-R20; y en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, -CF3, -N (R20) (R22) , -C (O) -R20, -C (O) -OR20, -C (O) -N (R20) (R22) , -CN, -S (O) 2-R20 y -O-R20; n es 0, 1, 2, 3º 4; cada R3 es independientemente alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C (O) -R20, -C (O) -OR20 , -C (O) -N (R20) (R22) , -CN y -O-R20; en donde dichos cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C (O) -R20 , -C (O) -OR20 , -C (O) N (R20) (R22) , -CN y -O-R20; y en donde dichos alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, -N (R20) (R22) , -C (O) -R20, -C (O) -OR20, -C (O) -N (R20) (R22) , -CN y -O-R20;
seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-6, cicloalquilo, heteroarilo, -CN, -O-R20, -N (R20) (R22) , -C (O) -R20, -N (R20) -C (O) -OR20 y -C (O) -OR20; y en donde dichos alquilo C1-6 o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -CN, -O-R20 , alquilo C1-6, arilo y heteroarilo; R20 y R22 se seleccionan en cada caso independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C16, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; y en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que:
R1 es arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heteroarilo; en donde dichos arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si (CH3) 3, -O-R20, -S-
R20
, -C (O) -R20 , -C (O) -OR20 , -N (R20) (R22) , -C (O) -N (R20) (R22) , -N (R20) -C (O) -R22 , -N (R20) -C (O) -OR22 , -N (R20) S (=O) 2-R26 , -S (=O) 2-R20 , -O-S (=O) 2-R20 , -S (=O) 2-N (R20) (R22) , alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquenilo C2-4, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, fenilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilo C1-6, cicloalquilo, -N (R20) (R22) , -C (O) -R20 , C (O) -OR20, -C (O) -N (R20) (R22) , -CN y -O-R20; n es 0; y R2 y R4 se unen junto con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo o un heteroarilo; en donde dichos heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-6, cicloalquilo, heteroarilo, -CN, -O-R20, -N (R20) (R22) , -C (O) -R20, -N (R20) -C (O) -OR20 y -C (O) -OR20; y en donde dichos alquilo C1-6 o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -CN, -O-R20 , alquilo C1-6, arilo y heteroarilo.
4. El compuesto de la reivindicación 2, en el que:
R1 es arilo; en donde dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si (CH3) 3, -O-R20, -S-R20, -C (O) -R20, C (O) -OR20 , -N (R21) (R22) , -C (O) -N (R20) (R22) , -N (R20) -C (O) -R22 , -N (R20) -C (O) -OR22 , -N (R20) -S (=O) 2-R26 , -S (=O) 2-R20, -O-S (=O) 2-R20, -S (=O) 2-N (R20) (R22) , alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, fenilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilo C1-6, cicloalquilo, -N (R20) (R22) , -C (O) -R20 , C (O) -OR20, -C (O) -N (R20) (R22) , -CN y -O-R20; n es 0; y R2 y R4 se unen junto con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo o un heteroarilo; en donde dichos heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-6, cicloalquilo, heteroarilo, -CN, -O-R20, -N (R20) (R22) , -C (O) -R20, -N (R20) -C (O) -OR20 y -C (O) -OR20; y en donde dichos alquilo C1-6 o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -CN, -O-R20 , alquilo C1-6, arilo y heteroarilo.
5. El compuesto de la reivindicación 2, en el que:
R1 es arilo opcionalmente sustituido con -O-R20 o alquilo C1-6; y en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halo;
nes0; R2 y R4 se unen junto con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo o un heteroarilo; en donde dichos heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-6, cicloalquilo, heteroarilo, -CN, -O-R20, -N (R20) (R22) , -C (O) -R20, -N (R20) -C (O) -OR20 y -C (O) -OR20; y
en donde dichos alquilo C1-6 o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -CN, -O-R20 , alquilo C1-6, arilo y heteroarilo.
6. El compuesto de la reivindicación 2, en el que:
R1 es fenilo sustituido con -O-CF3 o -CF3; n es 0; y R2 y R4 se unen junto con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo o un heteroarilo; en donde dichos heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-6, cicloalquilo, heteroarilo, -CN, -C (O) -R20, -N (R20) -C (O) -OR20 y -C (O) -OR20; y en donde dichos alquilo C1-6 o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -CN, -O-R20 , alquilo C1-6, arilo y heteroarilo.
7. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
I-5 3-ciclopropil-10- (4- (trifluorometil) fenil) -5, 6-dihidrobenzo[f][1, 2, 4]triazolo[4, 3-d][1, 4]oxazepina
I-6 3-metil-10- (4- (trifluorometil) fenil) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepina
I-7 3- (pirimidin-2-il) -10- (4- (trifluorometil) fenil) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepina
I-18 3-ciclopropil-10- (4- (trifluorometoxi) fenil) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepina
o una sal, un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros o un tautómero del mismo farmacéuticamente 30 aceptables.
8. El compuesto de Fórmula I representado por la Fórmula IB:
en la que:
R1 es arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heteroarilo; en donde dichos arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes 40 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si (CH3) 3, -O-R20, -S-R20
, -C (O) -R20 , -C (O) -OR20 , -N (R20) (R22) , -C (O) -N (R20) (R22) , -N (R20) -C (O) -R22 , -N (R20) -C (O) -OR22 , -N (R20) S (=O) 2-R26 , -S (=O) 2-R20 , -O-S (=O) 2-R20 , -S (=O) 2-N (R20) (R22) , alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están 45 opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, fenilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilo C1-6, cicloalquilo, -N (R20) (R22) , -C (O) -R20 , C (O) -OR20, -C (O) -N (R20) (R22) , -CN y -O-R20; n es 0, 1, 2, 3º 4; cada R3 es independientemente alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho alquilo 50 C1-6 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C (O) -R20, -C (O) -OR20 , -C (O) -N (R20) (R22) , -CN y -O-R20; en donde dichos cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C (O) -R20 , -C (O) -OR20 , -C (O) N (R20) (R22) , -CN y -O-R20; y en donde dichos alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, -N (R20) (R22) , -C (O) -R20, -C (O) -OR20, -C (O) -N (R20) (R22) , -CN y -O-R20;
9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que:
R1 es arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heteroarilo; en donde dichos arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con
uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si (CH3) 3, -O-R20, -S-R20, -C (O) -R20, -C (O) -OR20, -N (R20) (R22) , -C (O) -N (R20) (R22) , -N (R20) -C (O) -R22, -N (R20) C (O) -OR22 , -N (R20) -S (=O) 2-R26 , -S (=O) 2-R20 , -O-S (=O) 2-R20 , -S (=O) 2-N (R20) (R22) , alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, fenilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilo C1-6, cicloalquilo, -N (R20) (R22) , -C (O) -R20 , C (O) -OR20, -C (O) -N (R20) (R22) , -CN y -O-R20; n es 0; R5 es hidrógeno o alquilo C1-6; y R6 es alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C (O) -R20 , -C (O) -OR20 , -C (O) -N (R20) (R22) , -CN y -O-R20; en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C (O) -R20, -C (O) -OR20 , -C (O) -N (R20) (R22) , -CN y -O-R20; y en donde dichos alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2, -N (R20) (R22) , -C (O) -R20, -C (O) -OR20;
o R5 y R6 se pueden unir junto con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo o un heteroarilo; en donde dichos heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-6, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, oxo, -CN, -O-R20, -N (R20) (R22) , -N (R20) -C (O) -R20, -N (R20) -C (O) -OR20 y -C (O) -OR20; y en donde dichos alquilo C1-6 o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, oxo, heteroarilo y -O-R20 .
10. El compuesto de la reivindicación 8, en el que:
R1 es arilo; en donde dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si (CH3) 3, -O-R20, -S-R20, -C (O) -R21, C (O) -OR20 , -N (R20) (R22) , -C (O) -N (R20) (R22) , -N (R20) -C (O) -R22 , -N (R20) -C (O) -OR22 , -N (R20) -S (=O) 2-R26 , -S (=O) 2-R20, -O-S (=O) 2-R20, -S (=O) 2-N (R20) (R22) , alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, fenilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilo C1-6, cicloalquilo, -N (R20) (R22) , -C (O) -R20 , C (O) -OR20, -C (O) -N (R20) (R22) , -CN y -O-R20; n es 0; R5 es hidrógeno o alquilo C1-6; y R6 es alquilo C1-15, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C (O) -R20 , -C (O) -OR20 , -C (O) -N (R20) (R22) , -CN y -O-R20; en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C (O) -R20, -C (O) -OR20 , -C (O) -N (R20) (R22) , -CN y -O-R20; y en donde dichos alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2, -N (R20) (R22) , -C (O) -R20, -C (O) -OR20;
o R5 y R6 se pueden unir junto con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo o un heteroarilo; en donde dicho heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-6, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, oxo, -CN, -O-R20, -N (R21) (R22) , -N (R20) -C (O) -R20, -N (R20) -C (O) -OR20 y -C (O) -OR20; y en donde dichos alquilo C1-6 o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, oxo, heteroarilo y -O-R20 .
11. El compuesto de la reivindicación 8, en el que:
R1 es arilo opcionalmente sustituido con -O-R20 o alquilo C1-6; y en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halo; n es 0; R5 es hidrógeno o alquilo C1-6; y R6 es alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C (O) -R20 , -C (O) -OR20 , -C (O) -N (R20) (R22) , -CN y -O-R20; en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C (O) -R20, -C (O) -OR20 , -C (O) -N (R20) (R22) , -CN y -O-R20; y en donde dichos alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2, -N (R20) (R22) , -C (O) -R20, -C (O) -OR20;
o R5 y R6 se pueden unir junto con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo o un heteroarilo; en donde dicho heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-6, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, oxo, -CN, -O-R20, -N (R20) (R22) , -N (R20) -C (O) -R20, -N (R20) -C (O) -OR20 y -C (O) -OR20; y en donde dichos alquilo C1-6 o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, oxo, heteroarilo y -O-R20 .
12. El compuesto de la reivindicación 8, en el que:
R1 es fenilo sustituido con -O-CF3 o -CF3; n es 0; R5 es hidrógeno o alquilo C1-6; y R6 es alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C (O) -R20 , -C (O) -OR20 , -C (O) -N (R20) (R22) , -CN y -O-R20; en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C (O) -R20, -C (O) -OR20 , -C (O) -N (R20) (R22) , -CN y -O-R20; y en donde dichos alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2, -N (R20) (R22) , -C (O) -R20, -C (O) -OR20;
o R5 y R6 se pueden unir junto con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo o un heteroarilo; en donde dichos heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-6, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, oxo, -CN, -O-R20, -N (R20) (R22) , -N (R20) -C (O) -R20, -N (R20) -C (O) -OR20 y -C (O) -OR20; y en donde dichos alquilo C1-6 o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, oxo, heteroarilo y -O-R20 .
13. El compuesto de la reivindicación 8, en el que los grupos R5 y R6 se combinan con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterociclilo seleccionado entre el grupo que consiste en
en donde el punto de unión al anillo de oxazepina está en el átomo divalente de nitrógeno según se representa.
14. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 y R4 se unen junto con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo o un heteroarilo seleccionados entre el grupo que consiste en
en el que las líneas interrumpidas representan los puntos de unión al anillo de oxazepina para formar un grupo tricíclico.
15. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
II-1 5-morfolino-7- (4- (trifluorometil) fenil) -2, 3-dihidrobenzo[f][1, 4]oxazepina
II-2 N-bencil-7- (4- (trifluorometil) fenil) -2, 3-dihidrobenzo[f][1, 4]oxazepin-5-amina
II-3 5- (pirrolidin-1-il) -7- (4- (trifluorometil) fenil) -2, 3-dihidrobenzo[f][1, 4]oxazepina
II-4 N-ciclopropil-7- (4- (trifluorometil) fenil) -2, 3-dihidrobenzo[f][1, 4]oxazepin-5-amina
II-5 N-bencil-N-metil-7- (4- (trifluorometil) fenil) -2, 3-dihidrobenzo[f][1, 4]oxazepin-5-amina
II-9 N- ( (3-fluoropiridin-2-il) metil) -7- (4- (trifluorometil) fenil) -2, 3-dihidrobenzo[f][1, 4]oxazepin-5-amina
II-10 N- (piridin-2-ilmetil) -7- (4- (trifluorometil) fenil) -2, 3-dihidrobenzo[f][1, 4]oxazepin-5-amina
II-11 N- (ciclopropilmetil) -7- (4- (trifluorometil) fenil) -2, 3-dihidrobenzo[f][1, 4]oxazepin-5-amina
II-13 1- (7- (4- (trifluorometil) fenil) -2, 3-dihidrobenzo[f][1, 4]oxazepin-5-il) pirrolidin-3-ilcarbamato de (S) -terc-butilo
II-14 N- (2- (1H-imidazol-1-il) etil) -7- (4- (trifluorometil) fenil) -2, 3-dihidrobenzo[f][1, 4]oxazepin-5-amina
II-15 (S) -N, N-dimetil-1- (7- (4- (trifluorometil) fenil) -2, 3-dihidrobenzo[f][1, 4]oxazepin-5-il) pirrolidin-3-amina
II-19 N- (piridin-2-il) -7- (4- (trifluorometil) fenil) -2, 3-dihidrobenzo[f][1, 4]oxazepin-5-amina
II-20 N- (2- (piridin-2-iloxi) etil) -7- (4- (trifluorometil) fenil) -2, 3-dihidrobenzo[f][1, 4]oxazepin-5-amina
II-22 N- (2-fenoxietil) -7- (4- (trifluorometil) fenil) -2, 3-dihidrobenzo[f][1, 4]oxazepin-5-amina
II-24 N- (2- (2-clorofenoxi) etil) -7- (4- (trifluorometil) fenil) -2, 3-dihidrobenzo[f][1, 4]oxazepin-5-amina
II-25 7- (4- (trifluorometil) fenil) -N- ( (6- (trifluorometil) piridin-2-il) metil) -2, 3-dihidrobenzo[f][1, 4]oxazepin-5-amina
II-31 5- (4-ciclopropilpiperazin-1-il) -7- (4- (trifluorometil) fenil) -2, 3-dihidrobenzo[f][1, 4]oxazepina
II-32 N-fenil-7- (4- (trifluorometil) fenil) -2, 3-dihidrobenzo[f][1, 4]oxazepin-5-amina
II-33 N- ( (1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il) metil) -7- (4- (trifluorometil) fenil) -2, 3-dihidrobenzo[f][1, 4]oxazepin-5amina
II-37 N- (pirimidin-2-ilmetil) -1- (7- (4- (trifluorometil) fenil) -2, 3-dihidrobenzo[f][1, 4]oxazepin-5-il) pirrolidin-3-amina
II-38 metil (1- (7- (4- (trifluorometil) fenil) -2, 3-dihidrobenzo[f][1, 4]oxazepin-5-il) pirrolidin-3-il) carbamato de (R) -tercbutilo
II-39 (R) -N-metil-1- (7- (4- (trifluorometil) fenil) -2, 3-dihidrobenzo[f][1, 4]oxazepin-5-il) pirrolidin-3-amina
II-40 metil (1- (7- (4- (trifluorometil) fenil) -2, 3-dihidrobenzo[f] [1, 4]oxazepin-5-il) pirrolidin-3-il) carbamato de (S) -tercbutilo
II-43 3- (7- (4- (trifluorometil) fenil) -2, 3-dihidrobenzo[f][1, 4]oxazepin-5-ilamino) pirrolidina-1-carboxilato de (S) -tercbutilo
II-47 (R) -N- (1- (7- (4- (trifluorometil) fenil) -2, 3-dihidrobenzo[f][1, 4]oxazepin-5-il) pirrolidin-3-il) picolinamida
II-48 (S) -N, N-dietil-1- (7- (4- (trifluorometil) fenil) -2, 3-dihidrobenzo[f][1, 4]oxazepin-5-il) pirrolidin-3-amina
II-50 1- (7- (4- (trifluorometil) fenil) -2, 3-dihidrobenzo[f][1, 4]oxazepin-5-il) pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -terc-butilo
II-51 (R) -N, N-dimetil-1- (7- (4- (trifluorometil) fenil) -2, 3-dihidrobenzo[f][1, 4]oxazepin-5-il) pirrolidin-3-amina
II-54 N-fenil-7- (4- (trifluorometil) fenil) -2, 3-dihidrobenzo[f][1, 4]oxazepin-5-amina
II-55 5- (3-morfolinopirrolidin-1-il) -7- (4- (trifluorometil) fenil) -2, 3-dihidrobenzo[f][1, 4]oxazepina
II-56 (S) -1- (7- (4- (trifluorometil) fenil) -2, 3-dihidrobenzo[f][1, 4]oxazepin-5-il) pirrolidin-3-amina
II-57 1- (7- (4- (trifluorometil) fenil) -2, 3-dihidrobenzo[f][1, 4]oxazepin-5-il) pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
II-58 5- (2- (piridin-2-il) pirrolidin-1-il) -7- (4- (trifluorometil) fenil) -2, 3-dihidrobenzo[f][1, 4]oxazepina
II-60 5- (3- (piridin-2-il) pirrolidin-1-il) -7- (4- (trifluorometil) fenil) -2, 3-dihidrobenzo[f][1, 4]oxazepina
II-61 1- (naftalen-1-iloxi) -3- ( (R) -1- (7- (4- (trifluorometil) fenil) -2, 3-dihidrobenzo[f][1, 4]oxazepin-5-il) pirrolidin-3ilamino) propan-2-ol
II-62 3- (7- (4- (trifluorometil) fenil) -2, 3-dihidrobenzo[f][1, 4]oxazepin-5-ilamino) pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
II-63 3- (7- (4- (trifluorometil) fenil) -2, 3-dihidrobenzo[f][1, 4]oxazepin-5-ilamino) pirrolidina-1-carboxilato de (R) -tercbutilo
o una sal, un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros o un tautómero del mismo farmacéuticamente aceptables.
16. Un compuesto de Fórmula VII:
en la que: 10 n es 0, 1, 2 o3:
cada R10 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si (CH3) 3, O-R20, -S-R20, -C (O) -R20, -C (O) -OR20, -N (R20) (R22) , -C (O) -N (R20) (R22) , -N (R20) -C (O) -R22, -N (R20) -C (O) -OR22,
N (R20) -S (=O) 2-R26 , -S (=O) 2-R20 , -S (=O) 2-N (R20) (R22) , alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, fenilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilo C1-6, cicloalquilo, -N (R20) (R22) , -C (O) -R20,
C (O) -OR20, -C (O) -N (R20) (R22) , -CN y -O-R20; R2 es hidrógeno, alquilo C1-15, -C (O) -R20 , -C (O) -OR26 , -C (O) -N (R26) (R28) , -N (R20) -S (=O) 2-R20 , cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dichos alquilo C1-15, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6,
alquinilo C2-4, halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C (O) -R20 , -C (O) -OR20 , C (O) -N (R20) (R22) , -CN, oxo y -O-R20; en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C (O) -R20 , -C (O) -OR20 ,
C (O) -N (R20) (R22) , -CN y -O-R20; y en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, -CF3, -N (R20) (R22) , -C (O) -R20, -C (O) -OR20, -C (O) -N (R20) (R22) , -CN, -S (O) 2-R20 y -O-R20;
R5 es hidrógeno, alquilo C1-15, alcoxi C1-4, -C (O) -O-R26, -C (O) -N (R26) (R28) , -N (R20) -S (=O) 2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho alquilo C1-15 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, N (R20) (R22) , -C (O) -R20, -C (O) -OR20, -C (O) -N (R20) (R22) , -CN y -O-R20; en donde dichos cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C (O) -R20 , -C (O) -OR20 , -C (O) N (R20) (R22) , -CN y -O-R20; y en donde dichos alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2, -N (R20) (R22) , -C (O) -R20, -C (O) -OR20, -C (O) -N (R20) (R22) , -CN y -O-R20;
17. El compuesto de la reivindicación 16, en el que cuando R2 y R5 se unen junto con el átomo al que están unidos para formar un imidazolilo opcionalmente sustituido, el imidazolilo no está sustituido directamente con un triazolilo opcionalmente sustituido, o R1 no es pirazolilo, 2-piridinonilo o 2-fluoropiridinilo opcionalmente sustituido.
18. El compuesto N- (ciclopropilmetil) -7- (4- (trifluorometil) fenil) -2, 3-dihidrobenzo[f][1, 4]oxazepin-5-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. El compuesto 3- (7- (4- (trifluorometil) fenil) -2, 3-dihidrobenzo[f][1, 4]oxazepin-5-ilamino) pirrolidina-1-carboxilato de (R) -terc-butilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para su uso en terapia, preferentemente para su uso en el tratamiento de una patología en un mamífero que se puede aliviar por tratamiento con un agente capaz de reducir la corriente de sodio tardía.
22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21 para su uso en el tratamiento de enfermedad cardiovascular seleccionada entre una o más de arritmias auriculares y ventriculares, insuficiencia cardiaca (incluyendo insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia cardiaca diastólica, insuficiencia cardiaca sistólica, insuficiencia cardiaca aguda) , angina (variante) de Prinzmetal, angina estable e inestable, angina inducida por ejercicio, enfermedad cardiaca congestiva, isquemia, isquemia recurrente, lesión por reperfusión, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, enfermedad arterial periférica, hipertensión pulmonar y claudicación intermitente; o en donde la patología es diabetes
o neuropatía periférica diabética; o en donde la patología da como resultado uno o más de dolor neuropático, epilepsia, ataques, cefalea o parálisis.
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