Un procedimiento para obtener 4-amino-1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinoleína.

Un procedimiento para obtener 4-amino-1-isobutil-1H-imidazo[4,

5-c]quinoleína. La presente invención describe un nuevo procedimiento para obtener un derivado de quinoleína a partir del correspondiente precursor clorado por reacción con derivados amónicos, una base y un disolvente de alto punto de ebullición.

Un procedimiento para obtener 4-amino-1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinoleína.

Campo de la Invención

La presente invención trata de un nuevo proceso para la obtención de 4-amino-1-isobutil-1H- imidazo[4,5-c]quinoleína.

Estado de la Técnica

La 4-amino-1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinoleína (compuesto de fórmula 1) es un modificador de la respuesta inmune y estimula la producción de interferón alfa. Se utiliza para el tratamiento de infecciones virales cutáneas y para el tratamiento de verrugas genitales.

cloro-1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinoleína (compuesto de fórmula 2), mediante la substitución del cloro por el radical -NH2, según dos vías principales:

a) Reacción con amoníaco: en forma de hidróxido amónico (EP 145.340, US 4.689.338, WO 2006/070408); o en forma de amoníaco gas en un disolvente orgánico, habitualmente dimetilsulfóxido (WO 2008/099377, US 2008/0194822)). En cualquier caso, la reacción se debe realizar en un reactor capaz de soportar elevadas presiones. (Esquema 1).

b) Para obviar el uso de elevadas presiones, la introducción del radical -NH2 se ha hecho a partir de derivados de amoníaco, tales como aminas (benzilamina, WO 2005/033049), amidas (ftalimida, WO 2004/009593; formamida, WO 2006/100226 y US 2007/0135640), ureas, carbamatos, (US 2008/0177074 y WO 2008/090550), hidroxilamina, (US 2006/0004202), etc. En estos casos no es necesario un equipo de alta presión para realizar la síntesis, pero son necesarios uno o dos pasos adicionales para convertir el nuevo producto, resultante de la reacción del compuesto 2 con el derivado de amoníaco, en 4-amino-1-isobutil-1H-imidazo[4,5-

c) quinoleina (1). Además, en el caso de usarse hidroxilamina, los rendimientos solo son moderados (alrededor del 50%). (Esquema 2).

Por lo tanto, aún subsiste la necesidad de disponer de un método industrial que permita la conversión del compuesto 2 en el compuesto 1 en un solo paso, con buenos rendimientos y sin la necesidad de utilizar un equipamiento de media-alta presión.

Esquema 1

Objeto v exposición de la Invención

La obtención de 4-amino-1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinoleína por reacción del compuesto 2 con hidróxido amónico es una reacción sencilla y fácil de realizar a escala de laboratorio, necesitándose un pequeño reactor a presión. Cuando se intenta escalar a nivel de planta piloto o a nivel industrial, los costes asociados con el reactor a presión se disparan exponencialmente, en paralelo con el incremento de presión generado por el amoníaco gas y el vapor de agua al aumentar el volumen de la reacción.

Los autores de la presente invención, durante las investigaciones para el escalado de la reacción del compuesto 2 con hidróxido amónico para obtener 4-amino-1-isobutil-1H- imidazo[4,5-c]quinoleína han descubierto, sorprendentemente, que es posible realizar la reacción sin la necesidad de un equipo de alta presión, substituyendo el amoníaco por una sal amónica y una base, y el agua por un disolvente polar de punto de ebullición elevado.

La presente invención permite la obtención de 4-amino-1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinoleína (1) a partir de cloroderivado (2) mediante el empleo de reactivos sencillos y baratos, en un solo paso y con el equipamiento habitual de un laboratorio, planta piloto o planta industrial (reactores abiertos de cristal, esmaltados o de acero), resultando por lo tanto con ventajas económicas, técnicas y operativas con respecto a anteriores procedimientos.

Respecto a las ventajas técnicas y operativas hay que destacar, fundamentalmente, dos:

- El proceso utiliza amoníaco en forma de sal amónica sólida, liberándose el primero muy lentamente mediante una base, lo que permite realizar la reacción a presión atmosférica. Los métodos que utilizan amoníaco gas necesitan costosos equipos de alta presión.

- La obtención de 4-amino-1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinoleína a partir del cloroderivado (compuesto 2) se realiza en un solo paso, frente a los 2 ó 3 pasos que se necesitan cuando se utilizan derivados de amoníaco, como ureas, formamidas, benzilaminas, etc.

El poder utilizar reactores a presión atmosférica, la posibilidad de hacer la reacción en un solo paso y el uso de reactivos y disolventes fácilmente asequibles, permiten realizar fácilmente la reacción a escala industrial y con una reducción de costes importante.

La 4-amino-1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinoleína cruda obtenida conforme a las condiciones descritas llega a una riqueza de, como mínimo, del 98.0 %, y superior al 99.0 % una vez ha sido cristalizado.

Los rendimientos oscilan (dependiendo de la combinación de reactivos usada) entre el 50 % y el 99 %.

Descripción detallada de unas formas de realización de la Invención

El proceso objeto de la presente invención consiste en la reacción del cloroderivado (compuesto 2), actualmente es un producto comercial, con una sal amónica:

A(')NH4(+), una base y un disolvente polar de punto de ebullición elevado, ya que la reacción se realiza a temperaturas superiores a 100 °C

La sal amónica es la fuente de amoníaco y para este propósito sirve cualquier sal amónica, derivada de ácido fuerte o débil (A0 significa el anión correspondiente) y también sales mixtas de amonio y otro catión (alcalino, alcalino-térreo o de transición) o mezclas de ellas. Ejemplos de sales amónicas incluyen, pero no se limitan a FNH4, CINH4, BrNH4, INH4, S04(NH4)2, (S04)2FeNH4,N03NH4, C03(NH4)2, HCOONH4, CH3COONH4, (CH3)3COONH4, (COO NH4)2, C6H5-COONH4, etc.

Las sales amónicas preferidas son las siguientes: FNH4, CINH4, BrNH4 y N03NH4, o mezclas de ellas.

La base sirve para la liberación "in situ" de amoníaco de la sal amónica y son preferibles, pero sin limitarse a ellas, las bases inorgánicas como los óxidos, hidróxidos y carbonates, y las orgánicas como los alcóxidos. Más preferibles son los hidróxidos de metales alcalinos, alcalinos-térreos o de transición, o mezclas de ellas.

Bases preferidas son: LiOH, NaOH, KOH, CsOH, Ca(OH)2 y Mg(OH)2, o mezclas de ellas.

Preferentemente la base se utiliza en forma de polvo, de pellets, de lentejas, de escamas, en solución acuosa o en solución alcohólica.

La reacción se realiza en un disolvente polar de punto de ebullición igual a superior a 100 °C, preferiblemente de punto de ebullición superior a 130 °C. Entre los disolventes preferidos aptos para realizar esta reacción se encuentran:

a) Amidas como preferentemente_dimetilformamida, dimetilacetamida, acetamida, formamida, N-metilpirrolidona, etc.

b) Ureas como preferentemente tetrametilurea, N,N-dimetiletileneurea, N,N-

dimetilpropileneurea, etc.

c) Sulfóxidos y compuestos de azufre relacionados tales como preferentemente el

dimetilsulfóxido, el tertametilensulfóxido, la dimetilsulfona, el sulfolano, el sulfoleno, etc.

d) Alcoholes como preferentemente el etoxietanol, 2-(2-etoxietoxi)etanol, etilenglicol,

propilenglicol, dietilenglicol, glicerina, trietielenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, etc.

e) Éteres como preferentemente el dietilenglicol dimetiléter, trietilenglicol dimetiléter, polietilenglicol dimetiléter, etc.

f) Aminas como preferentemente N-etilmorfolina, lutidina, trietanolamina, tris(2-(2-m etoxi etoxi)etil)amina, etc.

g) Mezclas de los anteriores como tales, de sus diferentes isómeros, o de sus polímeros con cadenas con diferente grado de polimerización.

Disolventes preferidos para realizar esta reacción son: el dimetilsulfóxido, la glicerina, el etilenglicol y el propilenglicol.

La reacción se realiza a una temperatura comprendida entre 100 °C y 200 °C, preferiblemente entre 130 ° y 160 °C.

La reacción dura entre 5 y 24 horas, dependiendo en gran medida del disolvente y de los reactivos usados. Preferiblemente se dará por finalizada cuando la cantidad de producto de partida (cloroderivado) sea inferior al 5 %.

La proporción molar entre el compuesto 2 y la sal amónica puede variar entre 1:1 a 1:100 moles, siendo preferida una relación entre 1:30 y 1:60 moles.

La proporción molar entre el compuesto 2 y la base puede variar entre 1:1 a 1:100 moles, siendo preferida una relación entre 1:20 y 1:40 moles. Sin embargo, la cantidad de base necesaria para un determinado proceso se halla supeditada al final de reacción.

El volumen (litros) de disolvente usado en el proceso puede variar entre 5 y 50 veces el número de moles de compuesto 2 que se estén usando, siendo preferida una relación de 10 litros por mol de compuesto 2.

La reacción... [Seguir leyendo]

1 - Un procedimiento para obtener 4-amino-1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinoleína (compuesto 1) a partir de 4-cloro-1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinoleína (compuesto 2),

caracter¡zad(k\^A''' j_| a en

2 - Un proceuimiemu beyun la laiviiiuicadón 1, caracterizado porque la reacción se realiza en presencia de un disolvente polar, a presión atmosférica.

3 - Un procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la sal amónica utilizada se escoge entre el grupo formado por FNH4, CINH4, BrNH4, y N03NH4 y mezclas de las anteriores.

4 - Un procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque la sal amónica es CINH4.

- Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la base utilizada se escoge dentro del grupo formado por los hidróxidos de elementos alcalinos, alcalino-térreos y de transición.

6 - Un procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque la base se utiliza en forma de polvo, de pellets, de lentejas, de escamas, en solución acuosa o en solución alcohólica.

7 - Un procedimiento según una de las reivindicaciones 5 ó 6, caracterizado porque la base utilizada es hidróxido sódico.

8 - Un procedimiento según una de las reivindicaciones 5 ó 6, caracterizado porque la base utilizada es hidróxido potásico.

9 - Un procedimiento según una de las reivindicaciones 5 ó 6, caracterizado porque la base utilizada es hidróxido de litio.

- Un procedimiento según una de las reivindicaciones 5 ó 6, caracterizado porque la base utilizada es hidróxido de cesio.

11 - Un procedimiento según una de las reivindicaciones 5 ó 6, caracterizado porque la base utilizada es hidróxido de calcio.

12 - Un procedimiento según una de las reivindicaciones 5 ó 6, caracterizado porque la base utilizada es hidróxido de magnesio.

13 - Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 12, caracterizado porque el disolvente polar que se utiliza para la reacción tiene un punto de ebullición superior a 100 °C.

14 - Un procedimiento según la reivindicación 13, caracterizado porque el disolvente polar tiene un punto de ebullición superior a 130 °C.

- Un procedimiento según una de las reivindicaciones 13 ó 14, caracterizado porque el disolvente polar se selecciona entre el grupo formado por dimetilsulfóxido, dietilenglicol, propilenglicol, etilenglicol y glicerina.

16 - Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la temperatura en que se realiza la reacción para obtener los compuestos de estructura (1), está comprendida entre 100 °C y 200 °C.

17 - Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la temperatura en que se realiza la reacción para obtener los compuestos de estructura (1), se halla comprendida entre 135 °C y160 °C.

18 - Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la proporción molar entre el compuesto 2 y la sal amónica está comprendida entre 1:1 a 1:100 moles, preferentemente entre 1:30 y 1:60 moles.

19 - Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la proporción molar entre el compuesto 2 y la base está comprendida entre 1:1 a 1:100 moles, preferentemente entre 1:20 y 1:40 moles.

- Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el volumen de disolvente, expresado en litros, usado en el proceso está comprendido entre 5 y 50 veces el número de moles de compuesto 2 que se estén usando, y preferentemente hay una relación de 10 litros de disolvente por mol de compuesto 2.

21 - Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el compuesto de formula (2), la sal amónica, el disolvente y la base se mezclan inicialmente en el reactor a una temperatura inferior a 100 °C y posteriormente se calienta para iniciar la reacción.

22 - Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizado porque el disolvente de cristalización se selecciona entre el grupo formado por metanol, etanol, n- propanol, isopropanol y dimetilformamida y o mezclas de ellos.

OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

ESPAÑA

N.° solicitud:

Fecha de presentación de la solicitud: 24.12.2013 Fecha de prioridad:

INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA

© int. ci.: Ver Hoja Adicional

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Categoría

Documentos citados

Reivindicaciones

afectadas

X

X

US 2011/0269965 A1 (HAYS, D.S. et al.) 03.11.2011,

párrafo [0003], fórmula (I); párrafos [0024]-[0053]; párrafo [0511], ejemplo 20; página 23, esquema IV; párrafo [0437].

EP 0310950 A1 (RIKER LABORATORIES, INC.) 16.11.1984,

página 3; página 6, líneas 9-13; página 9, esquema B y líneas 16-23; página 36, ejemplo 175.

WO 1992006093 A1 (MINNESOTA MINING AND MANUFACTURING COMPANY) 16.04.1992, página 1, línea 31 - página 2, línea 40; página 4, esquema; página 7, líneas 3-25.

KIM, J. & CFIANG, S. "Ammonium salís as an inexpensive and convenient nitrogen source in the Cu-catalyzed amlnatlon of aryl halldes at room temperatura". Chemical Communications 2008, páginas 3052-3054. [Disponible en línea el 23.05.2008], Ver página 3052, resumen; tablas 1-4.

1,2,16-22

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Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia

Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica

O: referido a divulgación no escrita

P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud

E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud