Procedimiento para obtener compuestos diénicos de configuración trans útiles como intermedios para la síntesis de análogos de vitamina D y uso de un microrreactor correspondiente.

Procedimiento para obtener compuestos diénicos de configuración trans útiles como intermedios para la síntesis de análogos de vitamina D y uso de un microrreactor correspondiente.

Procedimiento para obtener compuestos diénicos de estructura general (II), útiles como intermedios para la síntesis de análogos de Vitamina D,

****IMAGEN****

donde X e Y pueden ser iguales o diferentes y representan Hidrógeno, OH o un grupo OR1/OR2, siendo R1 y R2 grupos protectores de hidroxilos, y R es una cadena de 1 a 6 átomos de carbono, saturada o insaturada, y sustituida o no sustituida, mediante la desprotección de compuestos de estructura general (I), caracterizado porque la reacción se realiza en presencia de una amina y de manera continua en un microrreactor.

Procedimiento para obtener compuestos diïnicos de configuraciïn trans ïtiles como intermedios para la sïntesis de anïlogos de vitamina D y uso de un microrreactor correspondiente.

Campo de la Tïcnica La presente invenciïn trata de una producciïn industrial de intermedios clave para la sïntesis de diversos derivados de Vitamina D. Dichos intermedios tienen en comïn la presencia de tres dobles enlaces conjugados y se obtienen por eliminaciïn de SO2 de sus aductos con SO2 (reacciïn retro-Diels-Alder) . Los dienos que se obtienen presentan configuraciïn trans en los carbonos 5, 6 y 7, 8.

Dichos aductos con SO2 se utilizan con fines de protecciïn de los dobles enlaces durante parte o en todo el proceso sintïtico de construcciïn de la cadena R. Asï, este proceso de protecciïn/desprotecciïn se ha usado una o mïs veces durante el proceso de sïntesis de compuestos farmacologicamente activos tales como el Calcipotriol y Tacalcitol (antipsoriaticos) , Doxercalciferol (antihiperparatiroidico) , Seocalcitol (antineoplastico) , Calcifediol y Calcitriol (reguladores del metabolismo del calcio) , etc.

El proceso industrial de desprotecciïn que se describe en esta patente, se realiza en microrreactores de flujo continuo y permite minimizar la isomerizaciïn en los carbonos C-20 y C-5E.

(I) (II)

Estado de la Tïcnica La desprotecciïn de los Aductos de SO2 se realiza habitualmente en soluciïn de Etanol o DMF y en presencia de HNa CO3 a una temperatura de 80 ïC, obteniïndose el isïmero 5E (trans) (Andrews D.R., Barton D.H.R., Hesse R.H., Pechet M.M.; J. Org. Chem., 51, 4819 (1986) , Calverley M.J.; Tetrahedron, 43, 20, 4609 (1987) ) . Mïs esporïdicamente se han utilizado otras bases inorgïnicas o se ha realizado la desprotecciïn sin la presencia de base, eliminando el SO2 que se desprende mediante una corriente de Nitrïgeno. Pero en este ïltimo caso se forma, junto con el isïmero 5E, una cantidad apreciable de isïmero 5Z (cis) u otros subproductos si no se consigue eliminar suficientemente bien el SO2 formado (Yamada S., Takayama H.; Chem. Lett., 583 (1979) , Yamada S., Suzuki T., Takayama H., Miyamoto K., Matsunaga I., Nawata Y.; J. Org. Chem., 48, 3483 (1983) ) .

Uno de los mayores problemas del uso de HNaCO3 es la formaciïn de sulfitos y bisulfitos sïdicos como subproductos de la desprotecciïn, de consistencia gelatinosa y que dificultan enormemente el tratamiento y posterior separaciïn del dieno formado.

Otro problema es el tiempo de reacciïn (90 - 120 minutos a 80 ïC) , el cual es bastante largo y puede ocasionar degradaciones en los substratos mïs sensibles (como en el caso del Aducto de la Vitamina D2 sililada (I, X=tBDMSi, Y=H y R=C6H10OH) y, en general, en todas las estructuras monohidroxiladas (II, Y=H) ; o bien, isomerizaciones en C-20 en molïculas con rotaciïn libre, como es en el caso de los aldehïdos (II, R=CHO) , debido a la basicidad del Bicarbonato y del Carbonato sïdicos (Carbonato que se forma a partir del Bicarbonato por calefacciïn durante el transcurso de la reacciïn) .

Por otra parte, ninguno de estos procedimientos es compatible con una producciïn industrial en continuo que emplee microrreactores. El uso de Bicarbonato u otras bases sïlidas en suspensiïn provoca la obturaciïn del microtubo usado como reactor y si no se usa base, es difïcil la eliminaciïn del SO2 que se desprende.

De lo expuesto anteriormente, se deduce que la desprotecciïn de los Aductos con SO2 estï relativamente resuelta en procesos en “batch”, pero que se necesitan nuevos procedimientos mïs eficientes, susceptibles de ser usados en continuo y en microrreactores.

Objeto de la presente invenciïn Los autores de la presente invenciïn, durante las investigaciones para el escalado de la desprotecciïn de los Aductos de SO2 (III y IV) segïn el esquema siguiente:

(III) (V)

(IV) (VI)

han descubierto, sorprendentemente, que la cantidad de subproductos de isomerizaciïn (en el carbono C-5 y en el carbono C-20) disminuye considerablemente si la reacciïn se realiza en un microrreactor en continuo, lo que a su vez permite tambiïn realizar un escalado industrial. Otra ventaja de este procedimiento consiste en que la reacciïn se puede realizar a temperaturas mïs altas pero en mucho menos tiempo, y por eso, la isomerizaciïn en C-20 disminuye (la isomerizaciïn (C-20R/C-20S) es funciïn del tiempo de reacciïn) . Es sorprendente tambiïn que no se produzca isomerizaciïn en el carbono C-5 (isomerizaciïn 5E/5Z) , ya que se han indicado casos de formaciïn del isïmero 5Z de hasta un 30 % (Yamada S., Suzuki T., Takayama H., Miyamoto K., Matsunaga I., Nawata Y.; J. Org. Chem., 48, 3483 (1983) . La menor proporciïn de isïmeros respecto a las reacciones convencionales en batch permite realizar un escalado con buenos rendimientos y con crudos mucho mïs fïciles de purificar.

Los autores tambiïn han descubierto que es posible utilizar una gran variedad de aminas de diferentes pKa y en una gran variedad de disolventes, lo cual permite realizar la reacciïn en fase homogïnea -al contrario de las bases inorgïnicas-, asï como llevarla a cabo en un microrreactor en continuo. Ademïs, la invenciïn da a conocer la posibilidad de realizar la reacciïn sin disolvente, utilizando el substrato y una amina lïquida.

La reacciïn, bïsicamente se realiza en un microrreactor que comprende un tubo, preferentemente una espiral de acero o teflïn, de varios metros de longitud que se mantiene a la temperatura deseada en un baïo termostïtico, siendo los reactivos impulsados por una bomba. El equipo puede funcionar en continuo durante 24 horas o mïs y permite la desprotecciïn en este tiempo de 0, 25 a 1 kg, de Aducto, segïn las condiciones de la reacciïn.

Otro punto interesante de esta invenciïn se halla en el hecho de que uniendo al tubo de teflïn o acero una segunda espiral (mïs corta) , que se mantiene en un baïo frïo, se puede enfriar rïpidamente la reacciïn, evitando las isomerizaciones u otras reacciones colaterales, debidas a un exceso de calentamiento.

Breve descripciïn de los dibujos Otras ventajas y caracterïsticas de la invenciïn se aprecian a partir de la siguiente descripciïn, en la que, sin ningïn carïcter limitativo, se relatan unos modos preferentes de realizaciïn de la invenciïn, haciendo menciïn del dibujo que se acompaïa.

Fig. 1, vista esquemïtica de un microrreactor.

Descripciïn detallada de unas formas de realizaciïn de la invenciïn 1) Descripciïn de la reacciïn de desprotecciïn El proceso de desprotecciïn se refiere a la conversiïn de los Aductos con SO2 (III) en los dienos anïlogos de Vitamina D (V) , siendo la reacciïn realizada en un microrreactor con flujo continuo, segïn el esquema siguiente:

AMINA

(DISOLVENTE)

(I) (II)

donde R representa el sustituyente particular de cada anïlogo de Vitamina D (preferentemente R es una cadena de 1 a 6 ïtomos de carbono, saturada o insaturada, preferentemente con por lo menos un sustituyente, donde el sustituyente es preferentemente del grupo formado por C1-C6 alquilos, halïgenos, C1-C6 alcoholes, C1-C6 ïteres, C1-C6 ïsteres, C1-C6 aldehïdos y C1-C6 cetonas) ; X e Y representan H, OH o OR1/OR2; y R1 y R2 son grupos protectores, de entre los que se prefieren los ïteres de sililo y de ïstos mïs preferiblemente el tert-butildimetilsililo, el Texilo y el tert-butildifenilsililo, (compuestos V y VI) .

Ejemplos preferentes de anïlogos de Vitamina D son:

- (S) , 3 (R) -bis- (tert-butildimetilsililoxi) -20 (S) -formil-9, 10-secopregna5 (E) , 7 (E) , 10 (19) -trieno

(Va)

- (S) , 3 (R) -bis- (tert-Butildimetilsilioxi) -20 (R) - (2´-dibromovinil) -9, 10secopregna-5 (E) , 7 (E) , 10 (19) -trieno

(Vb)

- (S) , 3 (R) -bis- (tert-butildimetilsilioxi) -20 (R) - (2´-yodovinil) -9, 10-secopregna5 (E) , 7 (E) , 10 (19) -trieno

(Vc)

- (S) , 3 (R) -bis- (tert-butildimetilsilioxi) -20 (S) - (hidroximetil) -9, 10-secopregna5 (E) , 7 (E) , 10 (19) -trieno

(Vd)

- (S) , 3 (R) -bis- (tert-Butildimetilsilioxi) -20 (R) - (3´ (R y S) -ciclopropil-3´hidroxiprop-1´ (E) -enil) -9, 10-secopregna-5 (E) , 7 (E) , 10 (19) -trieno

(Ve)

- (S) , 3 (R) -bis- (tert-butildimetilsilioxi) -24-hidroxi-9, 10-secocolesta5 (E) , 7 (E) , 10 (19) -trieno

(Vf)

- (R) - (tert-butildimetilsilioxi) -9, 10-seco-26, 27-bis-nor-colesta5 (E) , 7 (E) , 10 (19) -trieno-25-ato de Etilo

(Vg)

- (S) , 3 (R) -bis- (tert-butildimetilsilioxi) -9, 10-secoergosta5 (E) , 7 (E) , 10 (19) , 22 (E) -tetraeno

(Vh)

(R) - (tert-butildimetilsililoxi) -20 (S) -formil-9, 10-secopregna-5...

1. Procedimiento para obtener compuestos diïnicos de estructura general (II) , ïtiles como intermedios para la sïntesis de anïlogos de Vitamina D,

AMINA

(I) (II)

donde X e Y pueden ser iguales o diferentes y representan Hidrogeno, OH o un grupo OR1/OR2, siendo R1 y R2 grupos protectores de hidroxilos, y R es una cadena de 1 a 6 ïtomos de carbono, saturada o insaturada, y sustituida o no sustituida,

mediante la desprotecciïn de compuestos de estructura general (I) , caracterizado porque la reacciïn se realiza en presencia de una amina y de manera continua en un microrreactor.

– Procedimiento segïn la reivindicaciïn 1, caracterizado porque R tiene por lo menos un sustituyente.

– Procedimiento segïn la reivindicaciïn 2, caracterizado porque dicho sustituyente es del grupo formado por C1-C6 alquilos, halïgenos, C1-C6 alcoholes, C1-C6 ïteres, C1-C6 ïsteres, C1-C6 aldehïdos y C1-C6 cetonas.

- Procedimiento segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque dicho compuesto de estructura general (II) es un compuesto de estructura general (V) ï (VI)

(V) (VI)

y R1 y R2 representan un grupo sililo.

- Procedimiento segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R1 y R2 representan un grupo tert-butildimetilsililo.

6. Procedimiento segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la amina utilizada es una amina secundaria o terciaria de punto de ebulliciïn superior a 50 ïC.

7. Procedimiento segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la amina utilizada se selecciona entre el grupo formado por Trietilamina, N-Metilmorfolina , Morfolina, Piridina y Lutidina.

8. Procedimiento segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque para obtener los compuestos de estructura general (V) y (VI) se utiliza un disolvente orgïnico de punto de ebulliciïn superior a 50ïC.

9. Procedimiento segïn la reivindicaciïn 8, caracterizado porque el disolvente utilizado se selecciona entre n-Propanol, DMF o n-Heptano.

10. Procedimiento segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque la temperatura en que se realiza la desprotecciïn para obtener los compuestos de estructura general (V) ï (VI) , estï comprendida entre 80 ïC y 130 ïC.

11. Procedimiento segïn la reivindicaciïn 10, caracterizado porque la temperatura en que se realiza la desprotecciïn para obtener los compuestos de estructura general (V) ï (VI) , es 120 ïC.

- Procedimiento segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque el tiempo de residencia dentro del microrreactor se halla comprendido entre 30 y 2 minutos.

13. Procedimiento segïn la reivindicaciïn 12, caracterizado porque el tiempo de residencia dentro del microrreactor es de 5 minutos.

14. Procedimiento segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque el compuesto de estructura general (II) es un compuesto del grupo formado por:

- (S) , 3 (R) -bis- (tert-butildimetilsililoxi) -20 (S) -formil-9, 10-secopregna5 (E) , 7 (E) , 10 (19) -trieno, de estrutura general (Va) ,

- (S) , 3 (R) -bis- (tert-Butildimetilsilioxi) -20 (R) - (2´-dibromovinil) -9, 10secopregna-5 (E) , 7 (E) , 10 (19) -trieno, de estrutura general (Vb) ,

- (S) , 3 (R) -bis- (tert-butildimetilsilioxi) -20 (R) - (2´-yodovinil) -9, 10-secopregna5 (E) , 7 (E) , 10 (19) -trieno, de estrutura general (Vc) ,

- (S) , 3 (R) -bis- (tert-butildimetilsilioxi) -20 (S) - (hidroximetil) -9, 10-secopregna5 (E) , 7 (E) , 10 (19) -trieno, de estrutura general (Vd) ,

- (S) , 3 (R) -bis- (tert-butildimetilsilioxi) -20 (R) - (3´ (R y S) -ciclopropil-3´hidroxiprop-1´ (E) -enil) -9, 10-secopregna-5 (E) , 7 (E) , 10 (19) -trieno, de estrutura general (Ve) ,

- (S) , 3 (R) -bis- (tert-butildimetilsilioxi) -24-hidroxi-9, 10-secocolesta5 (E) , 7 (E) , 10 (19) -trieno, de estrutura general (Vf) ,

- (R) - (tert-butildimetilsilioxi) -9, 10-seco-26, 27-bis-nor-colesta5 (E) , 7 (E) , 10 (19) -trieno-25-ato de Etilo, de estrutura general (Vg) ,

- (S) , 3 (R) -bis- (tert-butildimetilsilioxi) -9, 10-secoergosta5 (E) , 7 (E) , 10 (19) , 22 (E) -tetraeno, de estrutura general (Vh) ,

(R) - (tert-butildimetilsililoxi) -20 (S) -formil-9, 10-secopregna-5 (E) , 7 (E) , 10 (19) trieno, de estrutura general (VIa) ,

(R) - (tert-butildimetilsililoxi) -20 (S) -hidroximetil-9, 10-secopregna5 (E) , 7 (E) , 10 (19) -trieno, de estrutura general (VIb) ,

(R) - (tert-butildimetilsilioxi) -9, 10-secoergosta-5 (E) , 7 (E) , 10 (19) , 22 (E) tetraeno. (X) (trans Vitamina D2) , de estrutura general (VIc) , y

- (R) - (tert-butildimetilsilioxi) -25-keto-9, 10-secocolesta-5 (E) , 7 (E) , 10 (19) -trieno de estrutura general (VId) .

- Uso de un microrreactor para la obtenciïn de compuestos de estructura general (II) mediante un procedimiento segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.

- Uso de un microrreactor segïn la reivindicaciïn 15, caracterizado porque el diïmetro del tubo del microrreactor se halla comprendido entre 0, 5 y 2 mm.

OFICINA ESPAïOLA DE PATENTES Y MARCAS

N.ï solicitud: 201232040

ESPAïA

Fecha de presentaciïn de la solicitud: 27.12.2012

Fecha de prioridad:

INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA

51 Int. Cl. : C07C35/21 (2006.01) C07C317/12 (2006.01)

DOCUMENTOS RELEVANTES

Categorïa 56 Documentos citados Reivindicaciones afectadas

A EP 0528209 A1 (HOFFMANN LA ROCHE) 24.02.1993, ejemplo 11; pïgina 7, esquema II, lïnea.

5. 57. 1-16.

A US 7906495 B2 (LABORATORIOS VIïAS S.A.) 15.03.2011, ejemplo 3. 1-16

A WO 9961417 A2 (BONE CARE INT INC et al.) 02.12.1999, pïgina 20, lïneas 4-7; figura 2A. 1-16

A SHIMIZU, M. et al. “Determination o.

2. hydroxyvitamin D3 in human plasma using a nonradioactive tetranorvitamin D analogue as an internal standard”. Journal of Chromatography B, 1995, Vol. 672, pïgina.

6. 71. Ver Figura 1; pïgina 66, columna 1, pïrrafo 1. 1-16

A IWASAKI, H. et al. “Improved and efficient synthesis of 1a-hydroxy-[6-2H] and 1 a-hydroxy[6, 19, 19-2H] vitamin D3 derivatives". Steroids, 1999, Vol. 64, pïgina.

39. 403. Ver Esquema 1, pïgina 399, columna 1, pïrrafos 3 y 4. 1-16

Categorïa de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categorïa A: refleja el estado de la tïcnica O: referido a divulgaciïn no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentaciïn de la solicitud E: documento anterior, pero publicado despuïs de la fecha de presentaciïn de la solicitud

El presente informe ha sido realizado • para todas las reivindicaciones • para las reivindicaciones nï:

Fecha de realizaciïn del informe 25.04.2014 Examinador N. Martïn Laso Pïgina 1/4

INFORME DEL ESTADO DE LA TïCNICA

Nï de solicitud: 201232040

Documentaciïn mïnima buscada (sistema de clasificaciïn seguido de los sïmbolos de clasificaciïn) C07C Bases de datos electrïnicas consultadas durante la bïsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, tïrminos de

bïsqueda utilizados) INVENES, EPODOC, WPI, BD-TXT, NPL, XPESP, BIOSIS, CAS.

Informe del Estado de la Tïcnica Pïgina 2/4

OPINIïN ESCRITA

Nï de solicitud: 201232040

Fecha de Realizaciïn de la Opiniïn Escrita: 25.04.2014

Declaraciïn

Novedad (Art. 6.1 LP 11/1986) Reivindicaciones Reivindicaciones 1-16 SI NO

Actividad inventiva (Art. 8.1 LP11/1986) Reivindicaciones Reivindicaciones 1-16 SI NO

Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicaciïn industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y tïcnico de la solicitud (Artïculo 31.2 Ley 11/1986) .

Base de la Opiniïn.

La presente opiniïn se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.

Informe del Estado de la Tïcnica Pïgina 3/4

OPINIïN ESCRITA

Nï de solicitud: 201232040

1. Documentos considerados.

A continuaciïn se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la tïcnica tomados en consideraciïn para la realizaciïn de esta opiniïn.

Documento Nïmero Publicaciïn o Identificaciïn Fecha Publicaciïn

D01 EP 0528209 A1 (HOFFMANN LA ROCHE) 24.02.1993

D02 US 7906495 B2 (LABORATORIOS VIïAS S.A.) 15.03.2011

D03 WO 9961417 A2 (BONE CARE INT INC et al.) 02.12.1999

D04 SHIMIZU, M. et al. “Determination o.

2. hydroxyvitamin D3 in human plasma using a non-radioactive tetranorvitamin D analogue as an internal standard”. Journal of Chromatography B, 1995, Vol. 672, pïgina.

6. 71. 1995

D05 IWASAKI, H. et al. “Improved and efficient synthesis of 1a-hydroxy[6-2H] and 1 a-hydroxy-[6, 19, 19-2H] vitamin D3 derivatives". Steroids, 1999, Vol. 64, pïgina.

39. 403. 1998

2. Declaraciïn motivada segïn los artïculos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecuciïn de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaraciïn La solicitud se refiere a un procedimiento para la obtenciïn de compuestos diïnicos anïlogos de la vitamina D de formula general II, mediante desprotecciïn de los correspondientes aductos de SO2 de formula general I en presencia de una amina y de manera continua en un microrreactor y al uso de un microrreactor para la obtenciïn de compuestos de formula general II mediante dicho procedimiento.

El documento D01 divulga la extrusiïn de aductos de SO2 de compuestos de formula IVb, concordantes con los de formula I definidos en la solicitud, mediante reacciïn con bicarbonato en metanol y calentamiento a reflujo durante dos horas, obteniïndose los correspondientes dienos de formula general IVc. Ademïs de bicarbonato la desprotecciïn del dieno podriï llevarse a cabo con otras bases dïbiles orgïnicas, como puede ser piridina y en un disolvente como etanol o piridina a temperaturas comprendidas entre 30 y 100 ïC (Ejemplo 11; pïgina 7, Esquema II, lïnea.

5. 57) .

Los documentos D02-D05 divulgan procedimientos de desprotecciïn de los aductos de SO2 de compuestos anïlogos de vitamina D para la obtenciïn de los correspondientes dienos llevados a cabo con bicarbonato como base en distintos disolventes, DMF o etanol y en un rango de temperaturas d.

8. 120 ïC (D02: Ejemplo 3; D03: pïgina 20, lïneas 4-7, Figura 2ï; D04: Figura 1; pïgina 66, columna 1, pïrrafo 1; D05: Esquema 1, pïgina 399, columna 1, pïrrafos 3 y 4) .

Si bien el documento D01, considerado el mïs cercano en el estado de la tïcnica, divulga que la reacciïn de desprotecciïn de los aductos de S02 para la obtenciïn de los correspondientes dienos podrïa llevarse a cabo en presencia de bases dïbiles como piridina, se considera que dada la ausencia de ejemplos de realizaciïn de dicha reacciïn con piridina como base, la informaciïn contenida en dicho documento no dirigirïa al experto en la materia sin la necesaria experimentaciïn hacia la realizaciïn de la desprotecciïn de los aductos de SO2 con una amina y de manera continua en un microrreactor con una razonable expectativa de ïxito, dando lugar a las ventajas tïcnicas descritas en la invenciïn.

Por lo tanto, la invenciïn definida en las reivindicaciones 1-16 es nueva y posee actividad inventiva (Art. 6.1 y 8.1 LP 11/1986) .

Informe del Estado de la Tïcnica Pïgina 4/4