Nuevas estrategias terapéuticas para tratar afecciones neuroinflamatorias.

Una composición que comprende una combinación de al menos dos compuestos seleccionados de un modulador de la permeabilidad del endotelio y un modulador de la formación de la matriz extracelular,

en la que el modulador de la permeabilidad del endotelio se selecciona de irbesartán, bosentán, fondaparinux, pentazocina, nifuroxazida, tiludronato, gliclazida y loperamida, y el modulador de la formación de la matriz extracelular se selecciona de idraparinux, otamixabán, argatrobán, lisinopril, quinapril, ramipril, enoxaparina, disulfiram y espironolactona, o sales o profármacos o derivados o formulaciones de liberación sostenida de éstos, para uso en el tratamiento de la neuroinflamación.

Nuevas estrategias terapéuticas para tratar afecciones neuroinflamatorias Campo de la invención La presente invención se refiere generalmente a los campos de la farmacología y la medicina. Más específicamente, la presente invención se refiere a nuevas terapias combinatorias para el tratamiento de la neuroinflamación, en particular en sujetos que tienen un trastorno neurodegenerativo, autoinmune, infeccioso, tóxico o traumático. La invención también describe nuevas composiciones y métodos para tratar enfermedades neuroinflamatorias, tales como esclerosis múltiple.

Antecedentes de la invención La neuroinflamación implica principalmente la presencia y activación, en el tejido neural, de dos tipos de células inmunes: microglia (Stoll y Jander, 1999) y leucocitos (Man et al., 2007) , causando la liberación local de mediadores inmunes. Las células microgliales son células residentes del sistema nervioso central (SNC) (Kreutzberg, 1996) , que participan en su vigilancia inmune y defensa. Se activan en condiciones patológicas y adquieren funciones que finalmente dan lugar a procesos de degeneración por daño o muerte de neuronas (Tilleux y Herman, 2007) . Los leucocitos están localizados a lo largo del cuerpo, incluyendo la sangre y sistema linfático. En condiciones fisiológicas, sólo pequeños números de leucocitos tales como linfocitos T están presentes en el parenquima del SNC. Su paso está limitado por la barrera hemato-encefálica (BBB) (Wekerle et al., 1986; Hickey et al., 1991; Carvey et al., 2005) , que es una barrera hermética compuesta por células endoteliales que controla el acceso de elementos de la corriente sanguínea al SNC (Rubin y Staddon, 1999; Prat et al., 2001) . En condiciones patológicas, los leucocitos hematógenos dejan fácilmente la corriente sanguínea y alcanzan el parenquima para participar en una respuesta inflamatoria destructiva (Man et al., 2007; Cardona et al., 2008) , ya que se ha mostrado que la integridad de la BBB está alterada durante la inflamación (Lossinsky y Shivers, 2004) .

Se ha propuesto que la neuroinflamación está implicada en la naturaleza progresiva de las enfermedades neurodegenerativas (Block y Hong, 2005) . La implicación de la neuroinflamación es muy conocida, por ejemplo, en trastornos neurológicos, tales como Esclerosis múltiple (MS) , enfermedad de Alzheimer (AD) , enfermedad de Parkinson (PD) , Esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , encefalomielitis diseminada aguda (ADEM) y Neuromielitis óptica (NMO) .

La patogénesis precisa de AD permanece sin aclararse. Sin embargo, se ha propuesto la hipótesis de que AD se manifiesta por una alteración de la BBB y neuroinflamación. De hecho, se ha encontrado un número incrementado de Ig (Ishii y Haga, 1976; Mann et al., 1982; Licandro et al., 1983) en el parenquima cerebral, así como células T CD4 o CD8 (Itagaki et al., 1988, Rogers et al., 1988; McGeer et al., 1989; Singh, 1997; Neumann, 2001) en el hipocampo y corteza temporal de pacientes con AD. Las moléculas de la clase I y II del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) , implicadas en la presentación del antígeno y unión a células T también se han identificado en áreas que muestran una patología distintiva (Itagaki et al., 1988; Rogers et al., 1988; McGeer et al., 1989; Mattiace et al., 1990, Perlmutter et al., 1992; Gonzalez-Scarano y Baltuch, 1999; Szpak et al., 2001; Kim y de Vellis, 2005; Walker y Lue, 2005) .

PD es otro trastorno neurodegenerativo de etiología desconocida. Se ha propuesto la hipótesis de que la alteración de la BBB es un mecanismo causal en PD (Kortekaas et al., 2005) . Se ha sugerido que en el estado inflamatorio, los receptores VCAM-1 e ICAM-1 están regulados al alza, debido a la liberación microglial de citoquinas proinflamatorias (Neumann y Wekerle, 1998) . Esta regulación al alza resulta en el reclutamiento de células T y monocitos que portan los diferentes contra receptores adecuados (CD11a/CD18 (LFA-1) y antígeno-4 muy tardío) (Neumann y Wekerle, 1998) .

La encefalomielitis diseminada aguda (ADEM) es un trastorno inflamatorio mediado por inmunidad del SNC. Es una enfermedad monofásica que puede surgir espontáneamente. Sin embargo, el 5 a 25% de los pacientes experimentan recaída (Marchioni et al., 2005; Tenembaum et al., 2002) con formas recurrentes o multifásicas. Los síntomas más importantes incluyen fiebre, dolor de cabeza, mareos, convulsiones y coma. La proporción de mortalidad puede alcanzar el 5% (Menge et al., 2007) . La etiología exacta de ADEM es actualmente desconocida. Se caracteriza por una desmielinización generalizada en la materia blanca del cerebro y médula espinal. También puede implicar la corteza y estructuras de materia gris profunda. Desde un punto de vista histológico, ADEM se caracteriza por infiltrados perivenulares de células T y macrófagos, asociado con desmielinización. También se ha identificado daño axonal en los cerebros de algunos pacientes (DeLuca et al., 2004; Ghosh et al., 2004) . Se ha sugerido que ADEM puede resultar de la activación de clones de células T reactivos a mielina implicados en un proceso inflamatorio no específico (Tenembaum et al., 2007) . ADEM se compara con la esclerosis múltiple, ya que implica desmielinización autoinmune (Rust, 2000; Poser, 2008) . No existe una terapia estándar para ADEM ya que los resultados se obtienen generalmente de informes de casos y series pequeñas. Los tratamientos comprenden habitualmente terapia inmunosupresora no específica, tal como esteroides, inmunoglobulina, o intercambio de plasma, que se usan en otras enfermedades autoinmunes incluyendo MS (Tenembaum et al., 2007) .

La neuromielitis óptica (NMO) es una enfermedad autoinmune, inflamatoria y desmielinizante infrecuente del SNC que afecta a la mielina de las neuronas situadas en los nervios ópticos y médula espinal. La enfermedad puede ser monofásica o recurrente (Ghezzi et al., 2004) . La inflamación extensa del nervio óptico (neuritis óptica) y médula espinal (mielitis) da lugar habitualmente a alteración neurológica grave, permanente, relacionada con recurrencias (por ejemplo, ceguera, paraplejia) en 5 años (Wingerchuk y Weinshenker, 2005) . Las características distintivas de NMO son lesiones inflamatorias, cavitación, necrosis y patología axonal. Se han observado tanto en la materia gris como blanca de la médula espinal y nervios ópticos (Lucchinetti et al., 2002) . En el inicio de la enfermedad, el parenquima cerebral es normal o puede demostrar pocos cambios no específicos en la materia blanca subcortical. Se ha sugerido que las lesiones cerebrales asintomáticas son frecuentes en NMO en un estadio posterior de la enfermedad (Pittock et al., 2006) . Hasta hace poco, se consideraba que NMO era una variante de la esclerosis múltiple. Sin embargo, las características clínicas, de neuroimágen, de laboratorio y patológicas son diferentes. Por ejemplo, los ataques de NMO no están mediados por células T sino por células B de una manera autoinmune (Luchinetti et al., 2002) . Actualmente, no existe un tratamiento óptimo establecido para NMO ya que no se han realizado estudios controlados aleatorizados. Actualmente, los corticosteroides parenterales se emplean ampliamente como tratamiento de primera línea para la neuritis óptica y ataques de mielitis (Mandler et al., 1998) , mientras la plasmaféresis terapéutica que tiene como objetivo eliminar autoanticuerpos, complejos inmunes y mediadores inflamatorios del plasma, se aplica en el caso de que fallen los corticosteroides (Keegan et al., 2002; Lehmann et al., 2006) .

La esclerosis múltiple se considera como una enfermedad desmielinizante inflamatoria del SNC (Skaper, 2007; Lassmann et al., 2007) . Para el 85% de los pacientes, el curso de la enfermedad empieza con una fase de problemas neurológicos recurrentes y reversibles denominado MS Recurrente-Remitente (RRMS) . Esta afección aparece sobre la tercera-cuarta década de la vida. Puede durar años y décadas, con fases alternantes de ataques con recaídas, durante las cuales los pacientes recuperan la función neurológica (Trapp y Nave, 2008) . Los ataques duran de unos pocos días a semanas, y las remisiones de unos pocos meses a años. Después de 8 a 20 años, los pacientes entran en MS Secundaria Progresiva (SPMS) que se caracteriza por un decline neurológico continuo e irreversible. Una enfermedad más rara denominada MS Primaria Progresiva (PPMS) afecta al 15% de los pacientes con MS. No ocurren recaídas en la forma PPMS de la enfermedad y la enfermedad es progresiva desde el inicio. Ocurre más tarde que la forma RRMS (39 frente a 29 años) . El cincuenta por ciento de los pacientes con MS son incapaces de realizar responsabilidades hogareñas y laborales 10 años después del inicio de la enfermedad, y el 50% son no ambulatorios... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende una combinación de al menos dos compuestos seleccionados de un modulador de la permeabilidad del endotelio y un modulador de la formación de la matriz extracelular, en la que el modulador de la permeabilidad del endotelio se selecciona de irbesartán, bosentán, fondaparinux, pentazocina, nifuroxazida,

tiludronato, gliclazida y loperamida, y el modulador de la formación de la matriz extracelular se selecciona de idraparinux, otamixabán, argatrobán, lisinopril, quinapril, ramipril, enoxaparina, disulfiram y espironolactona, o sales o profármacos o derivados o formulaciones de liberación sostenida de éstos, para uso en el tratamiento de la neuroinflamación.

2. La composición para uso de la reivindicación 1, en la que el modulador de la permeabilidad del endotelio es 10 irbesartán, o una sal, profármaco, derivado, o formulación de liberación sostenida de éste.

3. La composición para uso de la reivindicación 1 ó 2, en la que el modulador de la formación de la matriz extracelular es idraparinux y/o otamixabán, o una sal, profármaco, derivado, o formulación de liberación sostenida de éste.

4. La composición para uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha composición 15 comprende al menos una de las combinaciones de compuestos siguientes:

-idraparinux e irbesartán,

-idraparinux y otamixabán,

-irbesartán y otamixabán,

5. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para uso en el tratamiento de la neuroinflamación en un sujeto que tiene un trastorno neurodegenerativo, autoinmune, infeccioso, tóxico o traumático.

6. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para uso en el tratamiento de la neuroinflamación en un sujeto que tiene esclerosis múltiple (MS) .

7. La composición para uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dichos compuestos se 25 administran simultáneamente, separadamente o secuencialmente a un mismo sujeto.

8. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dichos compuestos se formulan en formas de dosificación sólidas o líquidas, con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables, para administración única o repetida a un paciente.