Monosebacato de un derivado de pirazol.

Un compuesto representado mediante la fórmula estructural**Fórmula**

Monosebacato de un derivado de pirazol

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un compuesto (nombre químico: monosebacato de bis[3-(3-{4-[3-((3-D-

glucopiranosiloxi)-5-isopropil-1H-pirazol-4-ilmetil]-3-metilfenoxi}-propilamino)-2,2-dimetilpropionamida]; de aquí en lo

sucesivo a veces abreviado como "monosebacato") representado mediante la fórmula:

que presenta actividad inhibidora en la SGLT1 humana y es útil como agente para la prevención o el tratamiento de una enfermedad asociada a hiperglicemia tal como diabetes, alteración de tolerancia a la glucosa alteración de glicemia en ayunas, complicaciones diabéticas u obesidad, y una enfermedad asociada al incremento del nivel sanguíneo de galactosa tal como galactosemia.

Antecedentes en la técnica

Aunque se ha divulgado un compuesto en forma libre (véase Patente de referencia 1) representado mediante la fórmula:

[Compuesto Químico 2]

que presenta actividad inhibitoria en la SGLT1 humana y es útil como agente para la prevención y el tratamiento de una enfermedad asociada a hiperglicemia tal como diabetes, alteración de tolerancia a la qlucosa alteración de glicemia en ayunas, complicaciones diabéticas u obesidad, y una enfermedad asociada al incremento del nivel sanguíneo de galactosa tal como galactosemia, aún no se ha informado de ninguna sal concreta del compuesto Patente de referencia 1: folleto de publicación internacional número 2004/018491

Divulgación de la invención

Objetos a resolver por la invención

El compuesto (B) descrito en la Patente de referencia 1 es amorfo. Como se describe en el siauiente Eiemplo de ensayo (Ensayo de estabilidad de almacenamiento), se observó una reducción en la pureza debido a la

descomposición del compuesto y a delicuescencia. Debido a la mala estabilidad de almacenamiento, es necesario realizar mejoras en las propiedades físico-químicas para usar el compuesto (B) como sustancia farmacológica.

Un objetivo de la presente invención es proporcionar una forma diferente a partir del compuesto (B) anterior, que tenga una alta estabilidad de almacenamiento y que se pueda usar para una sustancia farmacológica.

Medios para resolver los objetos

Los presentes inventores han estudiado en profundidad cómo resolver el objetivo anterior. Como resultado, los presentes inventores han comprobado que el monosebacato de bis[3-(3-{4-[3-((3-D-glucopiranosiloxi)-5-isopropil-1H- p¡razol-4-¡lmet¡l]-3-metilfenoxi}propilam¡no)-2,2-dimetilpropionamida] presenta una estabilidad de almacenamiento extraordinaria y unas propiedades cristalinas extremadamente buenas y es adecuado para su preparación industrial, y por tanto es adecuado para una sustancia farmacológica, consiguiendo así la presente invención.

Es decir, la presente invención se refiere a:

[1] un compuesto representado mediante la fórmula química estructural (A) anterior;

[2] el compuesto que se ha descrito en el punto [1] anterior, que es cristalino;

[3] el compuesto que se ha descrito en el punto [2] anterior, que tiene picos característicos a ángulos de difracción (20 (°)) de 7,6 ± 0,1, 8,5 ± 0,1, 10,6 ± 0,1, 12,8 ± 0,1 y 17,6 ± 0,1 en un diagrama de difracción de rayos X en polvo;

[4] el compuesto que se ha descrito en el punto [2] anterior, que tiene un pico endotérmico en torno a 130 °C en una gráfica de calorimetría de barrido diferencial;

[5] el compuesto que se ha descrito en el punto [2] anterior, que tiene picos característicos a valores de desplazamientos químicos (6 (ppm)) de 101,4 ± 0,2, 100,9 ± 0,2, 82,8 ± 0,2, 74,2 ± 0,2, 40,9 ± 0,2, 25,5 ± 0,2, 23,1 ± 0,2 y 22,3 ± 0,2 en una gráfica del espectro de RMN 13C en estado sólido;

[6] una composición farmacéutica que comprende como principio activo un compuesto como se ha descrito en uno cualquiera de los puntos [1] a [5] anteriores;

[7] la composición farmacéutica como se describe en el punto [6] anterior, para la prevención o el tratamiento de una enfermedad asociada a hiperglicemia o una enfermedad asociada al incremento del nivel sanguíneo de galactosa;

[8] un medicamento que comprende un compuesto como se ha descrito en uno cualquiera de los puntos [1] a [5] anteriores en combinación con una cualquiera de sulfonilureas y glinidas;

[9] el medicamento que se ha descrito en el punto [8] anterior, que comprende un compuesto como se ha descrito en uno cualquiera de los puntos [1] a [5] anteriores en combinación con gliclazida o hidrato cálcico de mitiglinida;

[10] el medicamento que se ha descrito en los puntos [8] o [9] anteriores, para la prevención o el tratamiento de una enfermedad asociada a hiperglicemia; y similares.

Efectos de la invención

El monosebacato de la presente invención no sufre delicuescencia durante el almacenamiento a largo plazo y presenta una reducción en la pureza casi nula, y por tanto tiene una estabilidad de almacenamiento excelente. Además, el monosebacato tiene unas propiedades cristalinas extremadamente buenas y una fluidez excelente. Así, por ejemplo, el monosebacato es fácil de usar para su formulación. Por otra parte, puesto que el monosebacato se puede purificar con una alta pureza mediante un método conveniente, es adecuado para su preparación industrial.

Mejor modo para realizar la invención

El monosebacato de la presente invención se puede preparar, por ejemplo, mediante un método descrito a continuación.

Es decir, el monosebacato se puede preparar mezclando el compuesto (B) en forma libre, que se puede preparar mediante un método descrito en la Patente de referencia 1 o un método similar, y una cantidad igual (0,5 equivalentes) o en ligero exceso de ácido sebácico en un buen disolvente adecuado, disolviendo la mezcla por calentamiento y opcionalmente añadiéndole un mal disolvente adecuado, y posteriormente aislando y purificando el monosebacato precipitado mediante refrigeración en reposo, en agua fría o en torno a temperatura ambiente.

Los buenos disolventes incluyen cualquier disolvente que no interfiera con la formación de la sal, y por ejemplo, se pueden usar alcoholes tales como metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol o similares. Además, los buenos disolventes se pueden usar como mezcla de dos o más buenos disolventes.

Como malos disolventes que se pueden añadir de forma adecuada a un buen disolvente después de la formación de la sal, por ejemplo se pueden usar ésteres de ácidos carboxílicos tales como acetato de etilo y similares, hidrocarburos tales como heptano, tolueno o similares, o ésteres tales como diisopropiléter, dietiléter, ter- butilmetiléter o similares. Además, los malos disolventes se pueden usar como mezcla de dos o más malos

disolventes.

En caso de usar etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1 -butanol, 2-butanol como buen disolvente, el monosebacato se puede precipitar como cristal de solvato en ciertos casos. El monosebacato de la presente invención también se puede preparar secando el cristal de solvato por calentamiento y/o a presión reducida y eliminando el disolvente de forma adecuada.

El monosebacato de la presente invención se puede purificar opcionalmente mediante recristalización del monosebacato que se prepara por el método anterior o similar, usando un disolvente de recristalización adecuado tal como un disolvente mixto de etanol-diisopropiléter, disolvente mixto de etanol-2-butanol, disolvente mixto de metanol-diisopropiléter, disolvente mixto de metanol-ter-butilmetiléter, disolvente mixto de metanol-acetato de etilo, 1-propanol o similar.

El monosebacato de la presente invención es útil como agente para la prevención o el tratamiento de una enfermedad asociada a hiperglicemia o una enfermedad asociada al incremento del nivel sanguíneo de galactosa.

En la presente invención, como enfermedad asociada a hiperglicemia, pueden ser ilustrativas la diabetes, alteración de tolerancia a la glucosa, alteración de glicemia en ayunas, complicaciones diabéticas, obesidad, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, trastornos del metabolismo de los lípidos, ateroesclerosis, hipertensión, fallo cardiaco congestivo, edema, hiperuricemia, gota y similares. Además, como enfermedad asociada al aumento en el nivel sanguíneo de galactosa, pueden ser ilustrativas la galactosemia y similares.

Una composición farmacéutica de la presente invención se puede preparar mezclando de forma conveniente el monosebacato con un vehículo farmacéutico usado de forma convencional como aditivo farmacéutico tal como excipientes, agentes desagregantes, aglutinantes,... [Seguir leyendo]

Un compuesto representado mediante la fórmula estructural

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es cristalino.

10 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que tiene picos característicos a ángulos de difracción (20(0)) de

7,6 ±0,1,8,5 ±0,1, 10,6 ±0,1, 12,8 ±0,1 y 17,6 ±0,1 en un diagrama de difracción de rayos X en polvo.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que tiene un pico endotérmico a 130 °C aproximadamente en un gráfico de calorimetría de barrido diferencial (velocidad de calentamiento de 10 °C/min).

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que tiene picos característicos valores de desplazamientos químicos (5 (ppm)) de 101,4 ±0,2, 100,9 ±0,2, 82,8 ±0,2, 74,2 ±0,2, 40,9 ±0,2, 25,5 ±0,2, 23,1 ± 0,2 y 22,3 ± 0,2 en un gráfico del espectro de RMN 13C de estado sólido.

6. Una composición farmacéutica que comprende, como principio activo, un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.