Fármaco sólido para uso oral.

cápsula para el tratamiento de la disuria, que comprende:

(1) un gránulo preparado mediante granulación en húmedo de una mezcla de a) como ingrediente activo,

un compuesto de indolina que tiene una actividad bloqueadora del adrenoceptor α1 y representado por la fórmula:**Fórmula**

b) D-manitol como carga; y c) almidón parcialmente pregelatinizado como disgregante; y

(2) como componente añadido después de dicha granulación, d) estearato de magnesio al 0,5-2,0%, y e) laurilsulfato de sodio,

donde la razón de laurilsulfato de sodio a estearato de magnesio es de 1:10 a 20:10 y;

en donde el tiempo de disolución del 85% no es más de 15 minutos en un ensayo de disolución de acuerdo con el método 2 (método de paletas) de la Farmacopea Japonesa en una condición de uso de agua como medio de ensayo y una velocidad de paleta de 50 rpm.

Fármaco sólido para uso oral Campo técnico

La presente invención se refiere a una cápsula para el tratamiento de la disuria. Más concretamente, la presente invención se refiere a una cápsula para el tratamiento de la disuria, que comprende: (1) un gránulo preparado mediante granulación en húmedo de una mezcla de a) como ingrediente activo, un compuesto de indolina que tiene una actividad bloqueadora de adrenoceptores ai (de aquí en adelante denominados "AR-ai") y representado por la fórmula (I) (de aquí en adelante denominado "KMD-3213"):

y b) D-manitol como carga; y c) almidón parcialmente pregelatinizado como disgregante y (2) como componente añadido después de dicha granulación d) estearato de magnesio al ,5-2,%, y e) laurilsulfato de sodio, en donde la razón del laurilsulfato de sodio con respecto al estearato de magnesio es de 1:1 a 2:1 y en donde el tiempo de disolución hasta 85% no es más de 15 minutos en un ensayo de disolución de acuerdo con el método 2 (método de paletas) de la Farmacopea Japonesa en condiciones de uso de agua como medio de ensayo y una velocidad de paleta de 5 rpm.

Cuando las cápsulas para el tratamiento de la disuria de la presente invención se someten a ensayo para determinar sus propiedades de disolución de acuerdo con un ensayo de disolución, método 2 (método de paletas) de la Farmacopea Japonesa en condiciones de uso de agua como medio de ensayo y una velocidad de las paletas de 5 rpm, el tiempo de disolución hasta 85% (de aquí en adelante, "T85%") de dichas cápsulas no es más de 15 minutos.

Técnica anterior

Se sabe que KMD-3213, que está contenido como ingrediente activo en una cápsula para el tratamiento de la disuria de la presente invención, tiene actividades supresoras selectivas sobre la contracción de la musculatura lisa de la uretra y es un compuesto extremadamente útil como medicamento para el tratamiento de la disuria sin causar actividades hipotensivas fuertes o hipotensión ortostática.

En cuanto a las composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, KMD-3213, una sal farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se han conocido hasta ahora las siguientes bibliografías.

En la bibliografía de patentes 1, que describe compuestos de indolina incluyendo KMD-3213, se ilustran varias formas de dosificación como una formulación sólida oral.También se informa en la misma como descripción general que tales formas de dosificación se pueden preparar mediante la formulación de compuestos de indolina de acuerdo con procedimientos de formulación convencionales. Sin embargo, la bibliografía de patentes 1 no ha descrito una formulación específica que comprende, como ingrediente activo, KMD-3213.

En la literatura de patente 2, que describe un medicamento que comprende, como ingrediente activo, un agente bloqueador de AR-ai que incluye KMD-3213 para el tratamiento de trastornos del tracto urinario inferior, varias formas de dosificación se ¡lustran como una formulación sólida oral. También se informa de que tales formas de dosificación se pueden preparar utilizando aditivos farmacéuticos habituales de acuerdo con procedimientos de formulación convencionales. Sin embargo, la bibliografía de patentes 2 no ha descrito una composición farmacéutica específica que comprende, como ingrediente activo, KMD-3213.

KMD-3213 es relativamente inestable frente a la exposición a la luz. La mezcla de algún tipo de aditivos farmacéuticos con KMD-3213 da como resultado incompatibilidad y rinde productos de degradación. Por ejemplo, la compatibilidad entre KMD-3213 y la lactosa, que se utiliza más popularmente como una carga, es mala, y el uso de lactosa como carga proporciona propiedades de disolución no deseables y dureza de los comprimidos insatisfactoria. Por otra parte, KMD-3213 tiene una potente propiedad adherente, y en el caso de la preparación de un comprimido o una cápsula, es inevitable el uso de un lubricante. Por el contrario, la adición de tales lubricantes causa el problema del retraso del tiempo de disolución. En consecuencia, es extremadamente difícil preparar

productos farmacéuticos en forma de dosificación oral sólida utilizables en la práctica que comprenden, como ingrediente activo, KMD-3213, su profármaco, sal farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo por medio de métodos de formulación convencionales.

Con respecto a este tipo de problemas, las bibliografías de patentes 1 y 2 no describen o sugieren ningún método para resolver los problemas. La bibliografía de patentes 2 describe un procedimiento para la preparación de cápsulas que comprenden, como ingrediente activo, hidrocloruro de tamsulosina o hidrocloruro de alfuzosina. Sin embargo, las composiciones farmacéuticas de tales cápsulas son bastante diferentes de las de la presente invención. Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención no se pueden preparar por medio de los procedimientos descritos en la bibliografía de patentes 2. En consecuencia, la bibliografía de patentes 2 no ilustra o sugiere la presente invención en absoluto.

Bibliografía de patentes 1: Publicación Japonesa No Examinada H6-2215 (página 12, columna 21) Bibliografía de patentes 2: Publicación Japonesa No Examinada 21-28115 (página 3, columna 3-4)

El documento EP1541554 describe un cristal para un medicamento sólido oral de un compuesto de indolina.

El documento JP 2-247998 describe una nueva variante del antagonista del receptor de adrenalina humana y alfa 1A.

Descripción de la invención

La presente invención proporciona una cápsula utilizable en la práctica para el tratamiento de la disuria sin afectar la presión arterial, que comprende, como ingrediente activo, KMD-3213, en donde dicha cápsula tiene una alta precisión en cuanto a la uniformidad de contenido, buenas estabilidades y excelentes propiedades de disolución.

En los casos en que los productos farmacéuticos se administran por vía oral, la biodisponibilidad de los ingredientes activos contenidos en los mismos es muy importante, y también se requiere que desplieguen una eficacia constante. A tal fin, se requiere asegurar la uniformidad, es decir, la bioequivalencia entre lotes de formulación. En las farmacopeas, se definen procedimientos para someter a ensayo las propiedades de disgregación o disolución de las formulaciones sólidas para asegurar una calidad constante y bioequivalencia de las formulaciones. Por lo tanto, se demandan productos farmacéuticos que satisfagan las especificaciones definidas en base a tales ensayos.

Recientemente, la prueba de disolución se considera como un medio importante para la estimación de los perfiles de eficacia o seguridad de los productos farmacéuticos. Particularmente en el caso de las sustancias farmacológicas difícilmente solubles, las propiedades de disolución en lugar de las propiedades de disgregación son más cruciales para la estimación de la calidad de los productos farmacéuticos que comprenden dichas sustancias.

A la luz de la bioequivalencia, son deseables ensayos de disolución para llevar a cabo bajo una variedad de condiciones de ensayo. Sin embargo, es difícil de definir una especificación de los ensayos de disolución en base a diversas condiciones, y habitualmente los ensayos de disolución se llevan a cabo bajo una condición en la que los productos farmacéuticos son más propensos a ser no bioequivalentes. Como medio de ensayo en un ensayo de disolución, se utilizan generalmente medios de ensayo en el intervalo fisiológico de pH, es decir pH 1 a 7, o agua, mientras que las diferencias en las formulaciones se detectan claramente mediante el uso de un medio de ensayo en el que los ingredientes activos se liberan lentamente desde las formulaciones. El agua es sensible a un cambio de pH. Por el contrario, el agua es un medio de ensayo que puede evaluar diferencias sutiles en las formulaciones o procedimientos de fabricación. Por consiguiente, en casos en los que el agua se puede utilizar como un medio de ensayo en un ensayo de disolución, es deseable utilizar agua en vista de las eficacias en los ensayos, las eficacias económicas y los efectos sobre el medio ambiente.

KMD-3213 tiene relativamente una alta solubilidad en un medio ácido y es difícilmente soluble en un medio neutro, tal como el agua. En consecuencia, el agua es el medio de ensayo más adecuado para evaluar la no bioequivalencia en la realización de un ensayo de disolución. Al desarrollar una formulación en forma de dosificación oral sólida que comprende KMD-3213 como ingrediente activo, es deseable encontrar una formulación que tenga una buena propiedad de disolución en... [Seguir leyendo]

1. Una cápsula para el tratamiento de la disuria, que comprende:

(1) un gránulo preparado mediante granulación en húmedo de una mezcla de a) como ingrediente activo, un compuesto de indolina que tiene una actividad bloqueadora del adrenoceptor ai y representado por la

fórmula:

b) D-manitol como carga; y c) almidón parcialmente prege latín izado como disgregante; y

(2) como componente añadido después de dicha granulación, d) estearato de magnesio al ,5-2,%, y e)

laurilsulfato de sodio,

donde la razón de laurilsulfato de sodio a estearato de magnesio es de 1:1 a 2:1 y; en donde el tiempo de disolución del 85% no es más de 15 minutos en un ensayo de disolución de acuerdo con el método 2 (método de paletas) de la Farmacopea Japonesa en una condición de uso de agua como medio de ensayo y una velocidad de paleta de 5 rpm.

2. La cápsula de acuerdo con la reivindicación 1, que contiene de ,1 a 2 partes de laurilsulfato de sodio basado en 1 parte de estearato de magnesio.

3. La cápsula de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cápsula es una cápsula con fotoprotección.

4. La cápsula de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la cápsula con fotoprotección comprende una cubierta de cápsula que contiene óxido de titanio.

5. La cápsula de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la disuria está asociada con el bloqueo organizado de la uretra, trastornos del nervio que controla la micción o el bloqueo funcional de la uretra.

6. La cápsula de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la disuria está asociada con hipertrofia de próstata, vejiga neurógena o un trastorno del tracto urinario inferior.

7. Un método para preparar una cápsula, que comprende las etapas de (1) granular a) un compuesto representado por la fórmula:

b) D-manitol y c) almidón parcialmente pregelatinizado mediante un proceso de granulación en húmedo; y 2) mezclar el granulo obtenido en la etapa (1), con d) estearato de magnesio al ,5-2% y e) laurilsulfato de sodio, en donde la relación de laurilsulfato de sodio a estearato de magnesio es de 1:1 a 2:1.