Sal de derivado heterocíclico condensado y cristal del mismo.

Un compuesto representado por la fórmula:**Fórmula**

Sal de derivado heterocíclico condensado y cristal del mismo Campo técnico

La presente invención se refiere a un compuesto (nombre químico: sal colina de ácido 3-[2-fluoro-5-(2,3-difluoro-6- metoxibenciloxi)-4-metoxifenil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotien[3,4-d]pirimidina-5-carboxílico; denominada de aquí en adelante "compuesto (A)") representado por la fórmula:

[Fórmula química 1]

que tiene una actividad antagonista contra la hormona liberadora de la gonadotropina, y es útil como agente preventivo o terapéutico para una enfermedad dependiente de las hormonas sexuales, tal como hipertrofia prostética benigna, histeromioma, endometriosis, metrofibroma, pubertad precoz, amenorrea, síndrome premenstrual, dismenorrea o similar.

Antecedentes de la técnica

En la referencia de patente 1, se desvela un compuesto (denominado de aquí en adelante "compuesto (B)") representado por la fórmula:

[Fórmula química 2]

que tiene una actividad antagonista contra la hormona liberadora de la gonadotropina, y es útil como agente preventivo o terapéutico para una enfermedad dependiente de las hormonas sexuales, tal como hipertrofia prostética benigna, histeromioma, endometriosis, metrofibroma, pubertad precoz, amenorrea, síndrome premenstrual, dismenorrea o similar. La publicación simplemente contiene descripciones generales de sales como sales farmacológicamente aceptables, y no Informa de sales específicas de compuesto (B).

Referencia de patente 1: folleto de publicación internacional 27/46392.

Divulgación de la invención

Problemas por resolver mediante la invención

Mediante los diligentes estudios realizados por los presentes inventores, se ha confirmado que el compuesto (B) descrito en la referencia de patente 1 es amorfo o cristalino. Un aspecto de los compuestos amorfos es que, por ejemplo, resulta difícil aislarlos y purificarlos con cierta calidad a escala industrial y, por consiguiente, se prefieren los cristales como materiales farmacológicos. Sin embargo, como se describirá en el ejemplo de ensayo que figura más

adelante (ensayo de solubilidad de saturación), los cristales del compuesto (B) tienen un problema de solubilidad. La baja solubilidad suele causar problemas en la capacidad de absorción de los fármacos, y se necesita Ingenio para la formulación con el compuesto (B) usado como fármaco. Por lo tanto, el uso del compuesto (B) como material farmacológico requiere mejoras en la solubilidad.

Medios para resolver los problemas

Los presentes Inventores realizaron estudios Intensivos sobre los problemas anteriores, y encontraron que la sal colina del ácido 3-[2-fluoro-5-(2,3-difluoro-6-metoxibenciloxi)-4-metoxifenil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotien[3,4- djpirimidina-5-carboxílico tiene una solubilidad considerablemente elevada y una estabilidad de almacenamiento deseable, y, por lo tanto, representa un compuesto preferido como material farmacológico. La presente invención se ha completado basándose en dichos hallazgos.

Es decir, la presente invención se refiere a:

(1) un compuesto representado por la fórmula (A) anterior;

(2) el compuesto según lo descrito en el apartado (1) anterior, que es cristalino;

(3) el compuesto según lo descrito en el apartado (2) anterior, que tiene picos característicos a los ángulos de difracción (29 (°)) de 7,1; 11,5; 19,4; 2,3; 21,5; 22,; 22,6; 23,5 y 26,2 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo;

(4) el compuesto según lo descrito en el apartado (2) anterior, que tiene picos característicos a valores de desplazamiento químico (8 (ppm)) de 155,8; 149,8; 145,3; 118,; 113,7; 111,6; 11,3; 98,1; 69,8; 58,7; 57,1 y 55,5 en un gráfico de espectro de RMN de 13C en estado sólido;

(5) el compuesto según lo descrito en el apartado (2) anterior, que tiene picos característicos a valores de desplazamiento químico (8 (ppm)) de -131,6; -145,2 y-151,8 en un gráfico de espectro de RMN de 19F en estado

sólido;

(6) el compuesto según lo descrito en uno cualquiera de los apartados (2) a (5) anteriores, que tiene un pico endotérmico a aproximadamente 213 °C en un gráfico de análisis térmico diferencial;

(7) una composición farmacéutica que comprende como principio activo un compuesto según lo descrito en uno cualquiera de los apartados (1) a (6) anteriores;

(8) la composición farmacéutica según lo descrito en el apartado (7) anterior, que es un antagonista de la hormona de liberación de la gonadotropina;

(9) la composición farmacéutica según lo descrito en el apartado (7) anterior, que es un agente para la prevención o el tratamiento de una enfermedad dependiente de las hormonas sexuales, un regulador de la reproducción, un anticonceptivo, un agente inductor de la ovulación o un agente para la prevención de la recurrencia postoperatoria de los cánceres dependientes de las hormonas sexuales;

(1) un compuesto según lo descrito en uno cualquiera de los apartados (1) a (6) anteriores para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad dependiente de las hormonas sexuales, un regulador de la reproducción, un anticonceptivo, un agente inductor de la ovulación o un agente para la prevención de la recurrencia postoperatoria de los cánceres dependientes de las hormonas sexuales.

Efecto de la invención

El compuesto (A) de la presente invención tiene una solubilidad y una capacidad de absorción oral excelentes. Además, el compuesto (A) tiene una excelente cristalinidad, y una estabilidad de almacenamiento y fluidez excelentes. Por lo tanto, el compuesto (A) es fácil de manejar, por ejemplo, en la formulación.

Mejor modo de llevar a cabo la invención

El compuesto (A) de la presente invención se puede preparar, por ejemplo, usando el siguiente método. En concreto, se mezcla, por ejemplo, un compuesto (B) libre, que se puede producir mediante el uso del método descrito en la referencia de patente 1 o mediante el uso de métodos de acuerdo con dicho método, con una cantidad igual (1, equivalente) o una pequeña cantidad en exceso de hidróxido de colina en un disolvente adecuado. A continuación, se disuelve la mezcla con calor, y se concentra el disolvente o se añade según sea apropiado, según lo necesario. El compuesto (A) precipitado tras el enfriamiento luego se puede aislar. Además, el compuesto (A) se puede purificar mediante recristalización usando el mismo disolvente o uno similar.

El disolvente puede ser cualquier disolvente, siempre que no interfiera en la formación de la sal. Los ejemplos de disolventes que se pueden usar incluyen disolventes orgánicos, incluyendo alcoholes tales como metanol, etanol, 1- propanol, 2-propanol, 1-butanol y 2-butanol, éteres tales como tetrahidrofurano y diisopropiléter, y agua. También se puede usar un disolvente mixto de los mismos.

El compuesto (A) de la presente invención es sumamente útil como un agente para la prevención o el tratamiento de enfermedades dependientes de las hormonas sexuales tales como hipertrofia prostética benigna, histeromioma, endometriosis, metrofibroma, pubertad precoz, amenorrea, síndrome premenstrual, dismenorrea, síndrome de ovario poliquístico, lupus eritematoso, hirsutismo, baja estatura, trastornos del sueño, acné, calvicie, enfermedad de

Alzheimer, infertilidad, síndrome del intestino irritable, cáncer de próstata, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de mama y tumor de la hipófisis; un regulador de la reproducción; un anticonceptivo; un agente inductor de la ovulación; un agente para la prevención de la recurrencia postoperatoria de los cánceres dependientes de las hormonas sexuales o similar.

El compuesto (A) de acuerdo con la presente invención se puede mezclar adecuadamente con un vehículo farmacéutico usado convencionalmente para preparar una composición farmacéutica.

El vehículo farmacéutico se puede combinar adecuadamente de acuerdo con una forma de dosificación según lo descrito más adelante. Los ejemplos de vehículo farmacéutico son, por ejemplo, excipientes tales como lactosa o similares; lubricantes tales como estearato de magnesio o similares; disgregantes tales como carboximetilcelulosa o similares; aglutinantes tales como hidroxipropilmetilcelulosa o similares; tensioactivos tales como Macrogol o similares; espumantes tales como bicarbonato de sodio o similares; potenciadores de la disolución tales como ciclodextrina o similares; reguladores de la acidez tales como el ácido cítrico o similares; estabilizadores tales como edetato de sodio o similares; ajustadores del pH tales como sal de ácido fosfórico o similares.

Los ejemplos de la forma de dosificación de... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la fórmula: [Fórmula química 1]

2. El compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 1, que es cristalino.

3. El compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 2, que tiene picos característicos a los ángulos de difracción (2 (°)) de 7,1; 11,5; 19,4; 2,3; 21,5; 22,; 22,6; 23,5 y 26,2 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo.

4. El compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 2, que tiene picos característicos a valores de desplazamiento químico (5 (ppm)) de 155,8; 149,8; 145,3; 118,; 113,7; 111,6; 11,3; 98,1; 69,8; 58,7; 57,1 y 55,5 en un gráfico de espectro de RMN de 13C en estado sólido;

5. El compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 2, que tiene picos característicos a valores de desplazamiento químico (5 (ppm)) de -131,6; -145,2 y -151,8 en un gráfico de espectro de RMN de 19F en estado sólido.

6. El compuesto según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, que tiene un pico endotérmico a aproximadamente 213 °C en un gráfico de análisis térmico diferencial.

7. Una composición farmacéutica que comprende como principio activo un compuesto según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

8. La composición farmacéutica según lo reivindicado en la reivindicación 7, que es un antagonista de la hormona de liberación de la gonadotropina.

9. La composición farmacéutica según lo reivindicado en la reivindicación 7, que es un agente para la prevención o el tratamiento de una enfermedad dependiente de las hormonas sexuales, un regulador de la reproducción, un anticonceptivo, un agente inductor de la ovulación o un agente para la prevención de la recurrencia postoperatoria de los cánceres dependientes de las hormonas sexuales.

1. Un compuesto según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad dependiente de las hormonas sexuales, un regulador de la reproducción, un anticonceptivo, un agente inductor de la ovulación o un agente para la prevención de la recurrencia postoperatoria de los cánceres dependientes de las hormonas sexuales.