Composición medicinal para la prevención o el tratamiento de la vejiga hiperactiva asociada a un trastorno nervioso.

Una composición farmacéutica para su uso en la prevención o el tratamiento de la urgencia o la frecuenciaurinaria en la vejiga hiperactiva asociada a trastornos neurogénicos que comprende como principio activo (-)-1-(3-hidroxipropil)-5-((2R)-2-{[2-({2-[(2,

2,2 5 -trifluoroetil)-oxi]fenil}oxi)etil]amino}propil)-2,3-dihidro-1H-indol-7-carboxamida ouna sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Composición medicinal para la prevención o el tratamiento de la vejiga hiperactiva asociada a un trastorno nervioso Campo técnico La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que son útiles para la prevención o el tratamiento de la vejiga hiperactiva asociada a trastornos neurogénicos.

Más concretamente, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas para la prevención o el tratamiento de la urgencia o la frecuencia urinaria en la vejiga hiperactiva asociada a trastornos neurogénicos que comprende como principio activo (-) -1- (3-hidroxipropil) -5- ( (2R) -2-{[2- ({2-[ (2, 2, 2-trifluoroetil) oxi]fenil}oxi) etil]amino}propil) -2, 3-dihidro-1H-indol-7-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Antecedentes de la técnica La vejiga hiperactiva (VHA) se define como una enfermedad basada en los síntomas de urgencia, por lo general, con frecuencia y con o sin incontinencia de urgencia. La definición de VHA se propone en la nueva normalización de la terminología publicada por la Sociedad Internacional de la Continencia (ICS) (véase la referencia no de patente 1) . A partir de la encuesta epidemiológica llevada a cabo como un proyecto de investigación por la Sociedad japonesa de la Vejiga Neurogénica, se estima que actualmente hay más de 8 millones de pacientes con VHA (véase la referencia no de patente 2) .

La VHA se desarrolla principalmente en compañía de un trastorno neurogénico, obstrucción del tracto urinario inferior y otros trastornos, además de la VHA idiopática sin causas definidas, y varios son los métodos terapéuticos llevados a cabo en función de la patogénesis (véase la referencia no de patente 3) . En cuanto a la VHA asociada a trastornos neurogénicos, el trastorno neurogénico inducido por el trastorno de origen, tal como el trastorno de sangre en el cerebro, enfermedad de Parkinson, lesión de la médula espinal, o similares, causa un control inusual de la micción, un trastorno sensorial, o similares, causando la VHA. Así pues, sin embargo, se han probado muchos métodos terapéuticos para mejorar la urgencia, la frecuencia o similares de la VHA, sin que con ello se hayan obtenido necesariamente suficientes efectos terapéuticos. Por lo tanto, se ha deseado el establecimiento del nuevo método terapéutico adecuado para cada trastorno o aspecto patológico de origen.

Actualmente, como métodos terapéuticos para la VHA asociada a un trastorno neurogénico, se han usado comúnmente la combinación de la modificación del comportamiento para establecer un patrón de micción normal tal como la preparación del vaciamiento cronometrado, el entrenamiento muscular del suelo pélvico o la educación de los pacientes y la medicación. Sin embargo, los fármacos anticolinérgicos usados principalmente como medicación pueden provocar efectos secundarios tales como boca seca, estreñimiento, disfunción de vaciamiento, síntomas del sistema nervioso central, o similares, siendo su eficacia terapéutica a veces insuficiente. Así pues, se ha deseado el desarrollo temprano de nuevos fármacos que tengan una alta seguridad y potencia (véase la referencia no de patente 4) .

Se ha informado que el compuesto (-) -1- (3-hidroxipropil) -5- ( (2R) -2-{[2- ({2-[ (2, 2, 2-trifluoroetil)

oxi]fenil}oxi) etil]amino}propil) -2, 3-dihidro-1H-indol-7-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma tienen efectos inhibidores selectivos contra la contracción del músculo liso uretral y disminuyen la presión uretral sin provocar un efecto significativo sobre la presión arterial, y son compuestos sumamente útiles como fármacos para el tratamiento de la disfunción del vaciamiento o similar inducida por BPH (véase la referencia de patente 1) . No obstante, no se ha informado ni se ha sugerido que este compuesto sea útil para la prevención o el tratamiento de la VHA asociada a trastornos neurogénicos.

Referencia de patente 1: publicación de patente japonesa H6-220015; Referencia no de patente 1: Yukio Honma, et al., [“The standardization of terminology of lower urinar y tract function: report from the standardization sub-committee of the international continence society], Journal of

Neurogenic bladder society, 2003, vol.14, Nº 2, pág. 278-289; Referencia no de patente 2: Yukio Honma, et al., [“Epidemiologic survey on urination”], Journal of Neurogenic bladder society, 2003, vol.14, Nº 2, pág. 266-277; Referencia no de patente 3: Osamu Yamaguchi, “Mechanism of overacive bladder”, PHARMACIA SCOPE, publicado por Pharmacia Company, 2003, vol. 42, Nº 4, pág.12-13; Referencia no de patente 4: Osamu Nishimura, “What is overactive bladder (OAB) ?, PHARMACIA SCOPE, publicado por Pharmacia Company, 2003, vol. 42, Nº.1, pág.14-15. El documento JP 2001-288115A divulga un antagonista del receptor alfa 1 como remedio de los síntomas del tracto urinario inferior. El documento JP 2000-247998A se refiere al agente terapéutico para la disuria asociada a la hipertrofia 65 prostática que contiene el antagonista del adrenorreceptor alfa 1A.

El documento WO 99/15202 se refiere a remedios para la disuria resultante de la hipertrofia prostática que contienen un bloqueador muy selectivo del receptor adrenérgico alfa 11 como principio activo y no afectan a la presión sanguínea.

El documento WO 99/48530 se refiere a una terapia de combinación para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna que comprende un antagonista alfa 1a y un antagonista de la endotelina.

El documento US 2002/1432007 describe antagonistas del receptor adrenérgico ! nitrosados y/o nitrosilados, composiciones que los contienen y métodos para el tratamiento o la prevención de la hiperplasia prostática benigna, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, angina variante, glaucoma, trastornos neurodegenerativos, enfermedades vasoespásticas, trastornos cognitivos, incontinencia urgente o vejiga hiperactiva.

Yamada S. et al. Life Science vol. 62, Nº 17-18, 1998, pág.1585-1589 describe las propiedades de unión de nuevos antagonistas del adrenorreceptor alfa 1 en tejidos de próstata y otros tejidos de ratas.

Okura T. et al. Journal of Pharmacy and Pharmacology, vol. 54, Nº 7, 2002 pág. 975-998 examina la ocupación ex vivo por parte de KMD-3213 de los adrenorreceptores alfa 1 en tejido de próstata y otros tejidos de ratas en términos de selectividad tisular y la duración de la ocupación en relación con la concentración en plasma.

Akiyama K. et al., Japanese Journal of Pharmacology, vol. 90, Nº 2, 2002 pág.131-137 describe una investigación acerca de los efectos de KMD-3213 sobre la respuesta de la presión sanguínea inducida por la inclinación en ratas normotensas anestesiadas.

Okashi T. et al., “Urination Disorders and Incontinence”, Hekkan Hondanren, Nº 591, 1998, pág. 57-60 trata la administración de un bloqueador !1A como agente antihipertensivo de los pacientes de edad avanzada con hipertensión.

Yoshida M. et al., Folia Pharmacologica Japonica, vol.121, Nº 5, 2003, pág.307-316 presenta los datos sobre respuestas funcionales en afecciones fisiológicas y patológicas, y las interacciones entre neurotransmisores y neuronas en la función del tracto urinario inferior.

Ishidura O. et al., “Geriatric Medicine”, vol. 41, Nº 8, 2003 pág. 1149-1153 proporciona una perspectiva general de la relación entre la vejiga hiperactiva y la hipertrofia de la glándula prostática.

Ishizuka O. et al., B. R., J. Pharmacol, vol. 117, Nº 5, 1996, pág.962-966 examina la respuesta a la doxazosina en ratas con y sin obstrucción de la salida de la vejiga.

El documento WO 2004/054574 divulga una forma de dosificación farmacéutica oral sólida para el tratamiento de la disuria que comprende KMD-3213.

El documento WO 2004/022538 divulga un cristal de KMD-3213 como agente terapéutico útil para la disuria.

R. A. Appell, “Reviews in Urology”, vol. 5, Nº 8, 2003, pág. 537-541 describe el tratamiento de la vejiga hiperactiva en poblaciones de pacientes especiales que incluyen la vejiga hiperactiva de origen neurogénico.. 45

Divulgación de la invención Problema que se resuelve con la presente invención El objeto de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas útiles para la prevención o el tratamiento de la VHA asociada a trastornos neurogénicos.

Medios para resolver los problemas 55 Los presentes inventores han estudiado intensamente para descubrir un compuesto útil para la prevención o el tratamiento de la VHA asociada a trastornos neurogénicos, y han descubierto la (-) -1- (3-hidroxipropil) -5- ( (2R) -2-{[2 ({2-[ (2, 2, 2-trifluoroetil)... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica para su uso en la prevención o el tratamiento de la urgencia o la frecuencia urinaria en la vejiga hiperactiva asociada a trastornos neurogénicos que comprende como principio activo (-) -1- (3

hidroxipropil) -5- ( (2R) -2-{[2- ({2-