Métodos de síntesis de derivados de benzazepinas.

Un método para preparar {2-amino-8-[4-(pirrolidinilcarbonil)fenil]-(3H-benzo[f]azepin-4-il)}-N,

N-dipropilcarboxamida que comprende: (a) purificar una solución de (terc-butoxi)-N-{4-(N,N-dipropilcarbamoil)-8-[4- (pirrolidinilcarbonil)fenil](3H-benzo[f]azepin-2-il)carboxamida mezclando la solución con un secuestrante de paladio; y (b) hacer reaccionar (terc-butoxi)-N-{4-(N,N-dipropilcarbamoil)-8-[4-(pirrolidinilcarbonil)fenil](3H-benzo[f]azepin-2- il)}carboxamida con un agente de eliminación de grupo protector para proporcionar {2-amino-8-[4- (pirrolidinilcarbonil)fenil]-(3H-benzo[f]azepin-4-il)}-N,N-dipropilcarboxamida, en el que el secuestrante de paladio está seleccionado de: (i) perlas de sílice funcionalizadas con un grupo funcional seleccionado de -(CH2)3-NH2, -(CH2)3-SH y -(CH2)3-NH-(CH2)2-NH-(CH2)2-NH2; (ii) perlas de poliestireno funcionalizadas con -C6H4-CH2-NH2; y (iii) partículas de carbono poroso que tienen un área superficial de al menos aproximadamente 1200 m2/g, un diámetro de poro promedio de aproximadamente 1 nm y un diámetro de partícula de aproximadamente 0,3 mm a aproximadamente 0,8 mm.

Métodos de síntesis de derivados de benzazepinas

Campo técnico

La presente divulgación se refiere generalmente a métodos adecuados para sintetizar compuestos de benzazepina sustituidos. La invención encuentra utilidad, por ejemplo, en los campos de la química orgánica sintética y la ciencia farmacéutica.

Antecedentes

Se le ha mucha prestado atención en los últimos años a la búsqueda de compuestos y composiciones inmunomoduladoras a medida que se conocen cada vez más los mecanismos por los que el sistema inmunitario 15 produce respuestas fisiológicas protectoras o adversas. Las vías biológicas que participan en la estimulación del sistema inmunitario, que incluyen estimulación de una cualquiera o ambas de la inmunidad innata y la inmunidad adaptativa, son complejas y permiten numerosas oportunidades para el desarrollo de tratamientos terapéuticos. Por ejemplo, con el reciente descubrimiento de una familia de proteínas receptoras conocidas como receptores del tipo toll (TLR) , que se cree que participan en la inmunidad innata como receptores para patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) , el desarrollo de compuestos adecuados para la modulación terapéutica de tales receptores ha ganado interés. Una descripción de TLR y su función en la respuesta inmunitaria puede encontrarse en el documento WO 2007/024612. Los moduladores de TLR son posiblemente adecuados como agentes terapéuticos para el tratamiento de, por ejemplo, afecciones que implican la autoinmunidad, inflamación, alergia, asma, rechazo del injerto, enfermedad de injerto contra huésped (GvHD) , infección, cáncer e inmunodeficiencia. Los derivados de benzazepinas sustituidos son una clase de compuestos que han sido designados como estimulantes inmunitarios. En particular, los derivados de 2-amino-4-carboxilato de benzazepinas han sido reconocidos por su capacidad para modular TLR y proporcionar de otro modo respuestas inmunoterapéuticas deseables.

El documento EP 0 825 186 A1 describe la preparación de derivados de 2-aminobenzazepinas. Los compuestos se describen como útiles en el tratamiento de inmunosupresión, por ejemplo, estimulando la producción de granulocitos y factor de estimulación de colonias de granulocitos-macrófagos. Se describen derivados de 2-aminobenzazepinas que tienen una variedad de sustituyentes que incluyen anillos anulares, grupos funcionales y similares. La referencia también describe el uso de tales compuestos en el tratamiento de mielosupresión.

El documento WO 2007/024612 describe la preparación de benzazepinas 8-sustituidas como moduladores de TLR. Se desvela un procedimiento para preparar (1E, 4E) -etil-2-amino-8- (4- (pirrolidin-1-carbonil) fenil) -3H-benzo[b]azepin4-carboxilato. El procedimiento implica siete etapas, que incluyen como penúltima etapa la reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio entre (1E, 4E) -etil-8-bromo-2- (terc-butoxicarbonilamino) -3H-benzo[b]azepin-4carboxilato y ácido 4- (pirrolidin-1-carbonil) fenilborónico. El producto de reacción de la reacción de acoplamiento cruzado se purifica por CL preparativa. La siguiente purificación, una etapa de desprotección de N-BOC, se lleva a cabo usando TFA:DCM.

El uso de reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas con metal permite la preparación de derivados de benzazepinas 8-sustituidos tales como (1E, 4E) -etil-2-amino-8- (4- (pirrolidin-1-carbonil) fenil) -3H-benzo[b]azepin-4

carboxilato y similares. Sin embargo, el catalizador de paladio usado en tales reacciones presenta exigentes obstáculos a la purificación. Por ejemplo, si el producto de benzazepina va a usarse como un agente farmacéuticamente activo, el residuo de paladio residual que queda después de la reacción de Suzuki debe eliminarse de forma que la concentración de metal paladio esté dentro de niveles que son aceptables para composiciones farmacéuticas. Un método ideal para sintetizar derivados de benzazepinas proporcionaría, por ejemplo, compuestos de producto con alto rendimiento con bajos niveles de contaminación por metal. Preferentemente, tales métodos evitarían o minimizarían el uso de purificación por métodos cromatográficos. La presente invención se refiere a proporcionar una o más de estas características deseables.

Resumen de la divulgación

La presente divulgación describe métodos para preparar compuestos de benzazepina sustituidos. En una realización, por ejemplo, la divulgación describe métodos para preparar {2-amino-8-[4- (pirrolidinilcarbonil) fenil]- (3Hbenzo[f]azepin-4-il) }-N, N-dipropilcarboxamida (en el presente documento "HG4") . Se prefiere que tales métodos permitan la preparación de HG4 que tiene bajos niveles de impurezas metálicas y/o la preparación de HG4 a gran escala sin la necesidad de purificación por cromatografía.

En una realización, entonces, la divulgación describe un método mejorado para preparar {2-amino-8-[4 (pirrolidinilcarbonil) fenil]- (3H-benzo[f]azepin-4-il) }-N, N-dipropilcarboxamida. La mejora comprende purificar una solución de (terc-butoxi) -N-{4- (N, N-dipropilcarbamoil) -8-[4- (pirrolidinilcarbonil) fenil] (3H-benzo[f]azepin-265 il) }carboxamida mezclando la solución con un secuestrante de paladio. La (terc-butoxi) -N-{4- (N, N-dipropilcarbamoil) 8-[4- (pirrolidinilcarbonil) fenil] (3H-benzo[f]azepin-2-il) }carboxamida se hace reaccionar con un agente de eliminación

de grupo protector para proporcionar {2-amino-8-[4- (pirrolidinilcarbonil) fenil]- (3H-benzo[f]azepin-4-il) }-N, Ndipropilcarboxamida. El secuestrante de paladio está seleccionado de: (i) perlas de sílice funcionalizadas con un grupo funcional seleccionado de - (CH2) 3-NH2, - (CH2) 3-SH, - (CH2) 3-NH-C (=S) -NHMe y - (CH2) 3-NH- (CH2) 2-NH- (CH2) 2-NH2; (ii) perlas de poliestireno funcionalizadas con un grupo funcional seleccionado de -CH2-NH-C (=S) -NH2 y -C6H4

CH2-NH2; y (iii) partículas de carbono poroso que tienen un área superficial de al menos aproximadamente 1200 m2/g, un diámetro de poro promedio de aproximadamente 1 nm y un diámetro de partícula de aproximadamente 0, 3 mm a aproximadamente 0, 8 mm.

En otra realización, la divulgación proporciona un método para sintetizar {2-amino-8-[4- (pirrolidinilcarbonil) fenil]- (3Hbenzo[f]azepin-4-il) }-N, N-dipropilcarboxamida purificada, comprendiendo el método: (a) poner en contacto {2-[ (tercbutoxi) carbonilamino]-8-bromo- (3H-benzo[f]azepin-4-il) }-N, N-dipropilcarboxamida con ácido 4pirrolidinilcarbonilfenilborónico en presencia de Pd (OAc) 2 y etanol para formar un producto en bruto que comprende (terc-butoxi) -N-{4- (N, N-dipropilcarbamoil) -8-[4- (pirrolidinilcarbonil) fenil] (3H-benzo[f]azepin-2-il) }carboxamida, etanol e impurezas; (b) tratar el producto en bruto con un secuestrante de paladio; (c) filtrar el producto en bruto tratado para 15 proporcionar una (terc-butoxi) -N-{4- (N, N-dipropilcarbamoil) -8-[4- (pirrolidinilcarbonil) fenil] (3H-benzo[f]azepin-2il) }carboxamida purificada; y (d) poner en contacto la (terc-butoxi) -N-{4- (N, N-dipropilcarbamoil) -8-[4 (pirrolidinilcarbonil) fenil] (3H-benzo[f]azepin-2-il) }carboxamida con un agente de eliminación de grupo protector para proporcionar {2-amino-8-[4- (pirrolidinilcarbonil) fenil]- (3H-benzo[f]azepin-4-il) }-N, N-dipropilcarboxamida purificada, en el que el secuestrante de paladio está seleccionado de: (i) perlas de sílice funcionalizadas con un grupo funcional seleccionado de - (CH2) 3-NH2, - (CH2) 3-SH, - (CH2) 3-NH-C (=S) -NHMe y - (CH2) 3-NH- (CH2) 2-NH- (CH2) 2-NH2; (ii) perlas de poliestireno funcionalizadas con un grupo funcional seleccionado de -CH2-NH-C (=S) -NH2 y -C6H4-CH2-NH2; y (iii) partículas de carbono poroso que tienen un área superficial de al menos aproximadamente 1200 m2/g, un diámetro de poro promedio de aproximadamente 1 nm y un diámetro de partícula de aproximadamente 0, 3 mm a aproximadamente 0, 8 mm. En algunas de tales realizaciones, la {2-amino-8-[4- (pirrolidinilcarbonil) fenil]- (3H

benzo[f]azepin-4-il) }-N, N-dipropilcarboxamida purificada tiene una pureza de al menos el 98 % como se mide por HPLC. En otras tales realizaciones, en la {2-amino-8-[4- (pirrolidinilcarbonil) fenil]- (3H-benzo[f]azepin-4-il) }-N, Ndipropilcarboxamida purificada, no más de una impureza está presente en una cantidad que es mayor de aproximadamente el 0, 5 %.

En otra realización, la divulgación describe un método para sintetizar {2-amino-8-[4- (pirrolidinilcarbonil) fenil]- (3Hbenzo[f]azepin-4-il) }-N, N-dipropilcarboxamida purificada. El método comprende poner en contacto {2-[ (tercbutoxi) carbonilamino]-8-bromo- (3H-benzo[f]azepin-4-il) }-N, N-dipropilcarboxamida con ácido 4pirrolidinilcarbonilfenilborónico en presencia de Pd (OAc) 2 y etanol para formar un producto en bruto que comprende (terc-butoxi)... [Seguir leyendo]

1. Un método para preparar {2-amino-8-[4- (pirrolidinilcarbonil) fenil]- (3H-benzo[f]azepin-4-il) }-N, N-dipropilcarboxamida que comprende: (a) purificar una solución de (terc-butoxi) -N-{4- (N, N-dipropilcarbamoil) -8-[4

(pirrolidinilcarbonil) fenil] (3H-benzo[f]azepin-2-il) carboxamida mezclando la solución con un secuestrante de paladio; y (b) hacer reaccionar (terc-butoxi) -N-{4- (N, N-dipropilcarbamoil) -8-[4- (pirrolidinilcarbonil) fenil] (3H-benzo[f]azepin-2il) }carboxamida con un agente de eliminación de grupo protector para proporcionar {2-amino-8-[4 (pirrolidinilcarbonil) fenil]- (3H-benzo[f]azepin-4-il) }-N, N-dipropilcarboxamida, en el que el secuestrante de paladio está seleccionado de: (i) perlas de sílice funcionalizadas con un grupo funcional seleccionado de - (CH2) 3-NH2, - (CH2) 3-SH y - (CH2) 3-NH- (CH2) 2-NH- (CH2) 2-NH2; (ii) perlas de poliestireno funcionalizadas con -C6H4-CH2-NH2; y (iii) partículas de carbono poroso que tienen un área superficial de al menos aproximadamente 1200 m2/g, un diámetro de poro promedio de aproximadamente 1 nm y un diámetro de partícula de aproximadamente 0, 3 mm a aproximadamente 0, 8 mm.

2. El método según la reivindicación 1, en el que la solución de (terc-butoxi) -N-{4- (N, N-dipropilcarbamoil) -8-[4 (pirrolidinilcarbonil) fenil] (3H-benzo[f]azepin-2-il) }carboxamida se prepara poniendo en contacto {2-[ (tercbutoxi) carbonilamino]-8-bromo- (3H-benzo[f]azepin-4-il) }-N, N-dipropilcarboxamida con ácido 4pirrolidinilcarbonilfenilborónico en presencia de un catalizador de paladio y opcionalmente en presencia de un ligando, en el que la puesta en contacto se lleva a cabo en un disolvente y en condiciones sustancialmente anhidras.

3. El método según la reivindicación 2, en el que el ligando opcional está presente y es la sal dipotásica hidratada de 4, 4'- (fenilfosfiniden) bis (ácido bencenosulfónico) .

4. El método según la reivindicación 2, en el que el disolvente es etanol, la base es carbonato sódico y el catalizador 25 es acetato de paladio (II) .

5. El método según la reivindicación 2, en el que se prepara {2-[ (terc-butoxi) carbonilamino]-8-bromo- (3Hbenzo[f]azepin-4-il) }-N, N-dipropilcarboxamida poniendo en contacto ácido 2-[ (terc-butoxi) carbonilamino]-8-bromo3H-benzo[f]azepin-4-carboxílico con dipropilamina en presencia de clorhidrato de 1-etil-3-[3dimetilaminopropil]carbodiimida y HOBt, en el que la puesta en contacto se lleva a cabo en solución.

6. El método según la reivindicación 5, en el que se prepara ácido 2-[ (terc-butoxi) carbonilamino]-8-bromo-3Hbenzo[f]azepin-4-carboxílico poniendo en contacto 2-[ (terc-butoxi) carbonilamino]-8-bromo-3H-benzo[b]azepin-4carboxilato de etilo con hidróxido sódico, en el que la puesta en contacto se lleva a cabo en solución.

7. El método según la reivindicación 6, en el que se prepara 2-[ (terc-butoxi) carbonilamino]-8-bromo-3Hbenzo[b]azepin-4-carboxilato de etilo poniendo en contacto (1E, 4E) -etil-2-amino-8-bromo-3H-benzo[b]azepin-4carboxilato con dicarbonato de di-terc-butilo, en el que la puesta en contacto se lleva a cabo en solución.

8. El método según la reivindicación 7, en el que se prepara (1E, 4E) -etil-2-amino-8-bromo-3H-benzo[b]azepin-4carboxilato poniendo en contacto (E) -etil-3- (4-bromo-2-nitrofenil) -2- (cianometil) acrilato con Fe, en condiciones eficaces para producir la ciclación intramolecular y la formación de (1E, 4E) -etil-2-amino-8-bromo-3H-benzo[b]azepin4-carboxilato.

9. El método según la reivindicación 8, en el que se prepara (E) -etil-3- (4-bromo-2-nitrofenil) -2- (cianometil) acrilato poniendo en contacto 4-bromo-2-nitrobenzaldehído con etil-3-ciano-2- (trifenilfosfanilidin) propanoato, en el que la puesta en contacto se lleva a cabo en solución y una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 20 ºC a aproximadamente 25 ºC.

10. El método según la reivindicación 9, en el que se prepara etil-3-ciano-2- (trifenilfosfanilidin) propanoato poniendo en contacto (carbetoximetilen) trifenilfosforano con BrCH2CN, o en el que se prepara 4-bromo-2-nitrobenzaldehído poniendo en contacto (E) -1- (bromo-2-nitroestiril) pirrolidina con NaIO4, en el que la puesta en contacto se lleva a cabo en solución.

11. El método según la reivindicación 10, en el que se prepara (E) -1- (bromo-2-nitroestiril) pirrolidina poniendo en contacto 4-bromo-2-nitrotolueno con N, N-dimetilformamida-dimetilacetal en presencia de dimetilformamida y pirrolidina.

12. El método según la reivindicación 2, en la que la puesta en contacto se lleva a cabo en un disolvente que comprende etanol y menos de aproximadamente el 0, 5 % de agua.

13. El método según la reivindicación 12, en el que el método comprende además realizar un cambio de disolvente de etanol a acetato de etilo antes de añadir el secuestrante de paladio.

14. El método según la reivindicación 13, en el que el secuestrante de paladio está seleccionado de partículas de sílice funcionalizadas y partículas de poliestireno funcionalizadas, en el que las perlas de sílice funcionalizadas 26

comprenden un grupo funcional seleccionado de aminopropilo, mercaptopropilo, metiltiourea y triamina, y en el que las partículas de poliestireno funcionalizadas comprenden un grupo funcional seleccionado de bencilamina y tiourea.

15. Un método para preparar {2-amino-8-[4- (pirrolidinilcarbonil) fenil]- (3H-benzo[f]azepin-4-il) }-N, N

dipropilcarboxamida que comprende: (a) purificar una solución de (terc-butoxi) -N-{4- (N, N-dipropilcarbamoil) -8-[4 (pirrolidinilcarbonil) fenil] (3H-benzo[f]azepin-2-il) }carboxamida mezclando la solución con un secuestrante de paladio; y (b) hacer reaccionar (terc-butoxi) -N-{4- (N, N-dipropilcarbamoil) -8-[4- (pirrolidinilcarbonil) fenil] (3H-benzo[f]azepin-2il) }carboxamida con un agente de eliminación de grupo protector para proporcionar {2-amino-8-[4 (pirrolidinilcarbonil) fenil]- (3H-benzo[f]azepin-4-il) }-N, N-dipropilcarboxamida, enelque la solución de (terc-butoxi) -N-{4- (N, N-dipropilcarbamoil) -8-[4- (pirrolidinilcarbonil) fenil] (3H-benzo[f]azepin-2il) }carboxamida se prepara poniendo en contacto {2-