Formulaciones de agonistas de receptores de tipo toll y su uso.

Una formulación sólida o líquida de un agonista del receptor de tipo Toll (TLR) que comprende una ciclodextrina,

en donde dicho agonista es (1E,4E)-2-amino-N,N-dipropil-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y la ciclodextrina es sulfobutil éter β-ciclodextrina

Formulaciones de agonistas de receptores de tipo toll y su uso Campo de la invención La presente invención se refiere formulaciones farmacéuticas y agonistas de receptores de tipo toll (TLR) y su uso.

Antecedentes de la invención Los receptores de tipo toll (TLR) son una familia de proteínas transmembrana de tipo I cuya activación in vivo inicia una respuesta inmune innata que implica a citoquinas, quimioquinas y factores de crecimiento específicos. Dado que todos los TLR pueden activar determinadas moléculas de señalización intracelular tales como factor nuclear kappa beta (NF-kB) y proteínas quinasas activadas por mitógenos (quinasas MAP) , el conjunto específico de citoquinas y quimioquinas liberadas parece ser único para cada TLR. TLR7, 8, y 9 comprenden una subfamilia de TLR que está localizada en compartimentos endosomales o lisosomales de células inmunes tales como células dendríticas y monocitos. Específicamente, TLR7 se expresa por las células dendríticas plasmacitoides y en menor medida por monocitos, y TLR8 se expresa por monocitos así como por células dendríticas derivadas de monocitos. Esta subfamilia media el reconocimiento de ácidos nucleicos microbianos, tales como ARN de una sola hebra. Los agonistas de TLR7 y/o TLR8 estimulan la producción de diversas citoquinas inflamatorias que incluyen interleuquina6, interleuquinas-12, factor-alfa de necrosis tumoral, e interferón gamma. Dichos agonistas también promueven la mayor expresión de moléculas coestimuladoras tales como CD40, CD80, y CD86, moléculas del complejo de histocompatibilidad principal, y receptores de quimioquinas. Los interferones de tipo I, IFN! e IFN∀, también son producidos por células después de la activación con agonistas de TLR7/8.

Compuestos de imidazoquinolina sintéticos, de bajo peso molecular (inferior a 400 Daltons) , pequeños que se asemejan a los nucleótidos de purina adenosina y guanosina fueron los primeros agonistas de TLR7 y TLR8 a identificar. Se ha demostrado que un número de estos compuestos tienen propiedades antivirales y anticáncer. Por ejemplo, el imiquimod agonista de TLR7 (ALDARA™) fue aprobado por la Food and Drug Administration de Estados Unidos como un agente tópico para el tratamiento de lesiones de la piel causadas por determinadas cepas del virus del papilomun ser humanoo. Imiquimod también puede ser útil para el tratamiento de cánceres de piel primarios y tumores cutáneos tales como carcinomas de células basales, queratoacantomas, queratosis actínica, y enfermedad de Bowen. El resiquimod agonista de TLR7/8 (R-848) se está evaluando como un agente tópico para el tratamiento del herpes genital humano.

Compendio de la invención La presente invención se dirige generalmente a formulaciones de composiciones farmacéuticas que contienen un agonista de TLR de benzo[b]azepina para uso en el tratamiento de cáncer, preferiblemente tumores sólidos y linfomas, y para otros usos que incluyen el tratamiento de determinadas afecciones o enfermedades de la piel, tales como dermatitis atópica, el tratamiento de enfermedades infecciosas, preferiblemente enfermedades víricas, y para uso como adyuvantes en vacunas formuladas para uso en terapia de cáncer y en el tratamiento de enfermedades infecciosas. Específicamente, la presente invención se refiere a formulaciones estables de un agonista de TLR de benzo[b]azepina, preferiblemente un agonista TLR7 o un TLR8. En realizaciones preferidas, el agonista de TLR7 o TLR8 de benzo[b]azepina se usa para el tratamiento de de cáncer y el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de ovarios, cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuello, cáncer renal, cáncer de vejiga, cáncer hepatocelular, y linfoma.

Preferiblemente, el agonista de TLR de benzo[b]azepina se formula a una concentración de aproximadamente 0, 5 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml, de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 40 mg/ml, o de aproximadamente 2 mg/ml a aproximadamente 15 mg/ml. En determinadas realizaciones, el agonista de TLR de benzo[b]azepina se formula a una concentración de aproximadamente 0, 5 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml, de aproximadamente 0, 5 mg/ml a aproximadamente 8 mg/ml, de aproximadamente 0, 5 mg/ml a aproximadamente 6 mg/ml, de aproximadamente 0, 5 mg/ml a aproximadamente 4 mg/ml, o de aproximadamente 0, 5 mg/ml a aproximadamente 2 mg/ml. En determinadas realizaciones, el agonista de TLR de benzo[b]azepina se formula a una concentración de aproximadamente 0, 5 mg/ml, aproximadamente 1 mg/ml, aproximadamente 2 mg/ml, aproximadamente 4 mg/ml, aproximadamente 6 mg/ml, aproximadamente 8 mg/ml, aproximadamente 10 mg/ml, aproximadamente 15 mg/ml, aproximadamente 20 mg/ml, aproximadamente 25 mg/ml, aproximadamente 30 mg/ml, aproximadamente 40 mg/ml, o aproximadamente 50 mg/ml. La formulación comprende aproximadamente un 1-30%, 5-15%, o un 5-10% en peso/volumen (p/v) de una sulfobutil éter ∀-ciclodextrina. En determinadas realizaciones, la formulación comprende un 1%, un 5%, un 10%, un 15%, un 20%, un 25%, o un 30% en p/v de una sulfobutil éter ∀ciclodextrina. En una realización en particular, la formulación es una solución acuosa que comprende el agonista de TLR de benzo[b]azepina a una concentración de al menos 2 mg/ml. En una realización más, la formulación comprende un 15% en p/v de una sulfobutil éter ∀-ciclodextrina. En realizaciones preferidas, la formulación es adecuada para inyección en un mamífero, preferiblemente un ser humano. En realizaciones en particular, la inyección se hace por una vía subcutánea, una vía intramuscular, o una vía transdérmica. En determinadas realizaciones, la formulación es adecuada para administración intravenosa.

En determinadas realizaciones, el pH de la formulación de agonistas de TLR de benzo[b]azepina es ácido (es decir, inferior a 7) . Preferiblemente, el pH de la formulación de agonistas de TLR de benzo[b]azepina es de aproximadamente 5, 0 a aproximadamente 7, preferiblemente de aproximadamente 5, 5 a aproximadamente 6, 5. En una realización preferida en particular, el pH es 6, 5. En una realización, la formulación de agonistas de TLR de benzo[b]azepina es una formulación sólida, líquida o liofilizada adecuada para inyección en un mamífero, preferiblemente un ser humano. En una realización, la formulación es estéril. En determinadas realizaciones, las presentes formulaciones son estables a temperaturas que varían de aproximadamente 20 to 25 ºC durante al menos 1 semana y la formulación estable durante al menos 2 semanas de aproximadamente 2 a 8 ºC.

La presente invención también proporciona formulaciones liofilizadas de un agonista de TLR de benzo[b]azepina que cuando se reconstituyen en una solución acuosa son básicamente solubles. Preferiblemente, la formulación reconstituida es adecuada para inyección en un mamífero, preferiblemente un ser humano. En realizaciones en particular, la inyección se hace por una vía subcutánea, una vía intramuscular, o una vía transdérmica. En determinadas realizaciones, la formulación es adecuada para administración intravenosa.

En determinadas realizaciones preferidas, la formulación de agonistas de TLR de benzo[b]azepina comprende uno o más de los siguientes agonistas de TLR de benzo[b]azepina: 2-amino-8- (perfluoroetil) -3H-benzo[b]azepina-4carboxilato de (1E, 4E) -etilo; (1E, 4E) -2-amino-N, N-bis (2-metoxietil) -8- (perfluoroetil) -3H-benzo[b]azepina-4carboxamida; (1E, 4E) -2-amino-N, N-dietil-8- (perfluoroetil) -3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida; (1E, 4E) -2-amino-8 (perfluoroetil) -N, N-dipropil-3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida; (1E, 4E) -2-amino-N-etil-8- (perfluoroetil) -3Hbenzo[b]azepina-4-carboxamida; (1E, 4E) -2-amino-8- (perfluoroetil) -N-propil-3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida; 2amino-8- (pirrolidina-1-carbonil) -3H-benzo[b]azepina-4-carboxilato de (1E, 4E) -etilo; 2-amino-8- (4 (metoxicarbonil) fenil) -3H-benzo[b]azepina-4-carboxilato de (1E, 4E) -etilo; 2-amino-8- (4- (metilcarbamoil) fenil) -3Hbenzo[b]azepina-4-carboxilato de (1E, 4E) -etilo; (1E, 4E) -2-amino-N, N-dipropil-8- (4- (pirrolidina-1-carbonil) fenil) -3Hbenzo[b]azepina-4-carboxamida; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una realización en particular, el agonista de TLR de benzo[b]azepina es (1E, 4E) -2-amino-N, N-dipropil-8- (4- (pirrolidina-1-carbonil) fenil) 3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

La presente invención también proporciona formulaciones para uso en el tratamiento de cáncer por administración a un sujeto, preferiblemente un sujeto humano, una formulación de agonistas de TLR de benzo[b]azepina de la presente invención, que contiene una sulfobutil éter ∀-ciclodextrina. En una realización preferida, la formulación de agonistas de TLR... [Seguir leyendo]

1. Una formulación sólida o líquida de un agonista del receptor de tipo Toll (TLR) que comprende una ciclodextrina, en donde dicho agonista es (1E, 4E) -2-amino-N, N-dipropil-8- (4- (pirrolidina-1-carbonil) fenil) -3H-benzo[b]azepina-4carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y la ciclodextrina es sulfobutil éter ∀-ciclodextrina.

2. La formulación de la reivindicación 1, en donde el pH de la formulación es ácido.

3. La formulación de la reivindicación 2, en donde el pH es aproximadamente 6, 5.

4. La formulación de la reivindicación 1, en donde la formulación es una formulación liofilizada.

5. La formulación una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la formulación comprende de aproximadamente un 1%-30% en peso/volumen de la ∀-ciclodextrina, preferiblemente de aproximadamente un 5%15% en peso/volumen de la ∀-ciclodextrina.

6. La formulación de la reivindicación 5, en donde el agonista de TLR se formula a una concentración de aproximadamente 0, 5 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 40 mg/ml, y más preferiblemente de aproximadamente 2 mg/ml a aproximadamente 15 mg/ml.

7. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde la formulación es estable a aproximadament.

2. 25 ºC durante al menos una semana y/o estable a aproximadamente 2-8 ºC durante al menos dos semanas.

8. Una formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para uso en un método para tratar un sujeto, preferiblemente un ser humano, de cáncer, opcionalmente cáncer seleccionado de carcinoma de colon, cáncer de ovarios, cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuello, cáncer renal, cáncer de vejiga, cáncer hepatocelular y linfoma, una enfermedad infecciosa, opcionalmente una enfermedad infecciosa causada por un virus, por ejemplo, un virus de hepatitis, o dermatitis atópica.

9. La formulación para uso de la reivindicación 8, en donde el método comprende la administración de la formulación al sujeto mediante inyección, preferiblemente mediante inyección subcutánea, intramuscular o transdérmica.

10. La formulación para uso de la reivindicación 8, en donde el método comprende la administración del agonista de TLR al sujeto a una dosis de aproximadamente 0, 02 a 10 mg/kg, preferiblemente aún a dosis de aproximadamente 0, 04 a 5 mg/kg.

11. La formulación para uso de la reivindicación 8, en donde el método comprende la administración del agonista de TLR al sujeto a intervalos semanales o cada dos semanas.

12. La formulación para uso de la reivindicación 8, en donde el método comprende la administración de la formulación de agonista de TLR en combinación con una u otras modalidades más de tratamiento, cuyas modalidades de tratamiento se seleccionan preferiblemente de un agente quimioterapeútico, una citoquina, un anticuerpo, terapia hormonal y terapia de radiación.

13. La formulación para uso de la reivindicación 8, en donde la enfermedad infecciosa está causada por un virus de herpes, por ejemplo, HSV-1, HSV-2, VZV, EBV, CMV, HHV-6, o HHV-8; un virus de gripe, por ejemplo, Flu A o B; un virus de hepatitis, por ejemplo, HepA, HepB, HepC, o HepE; un virus de inmunodeficiencia humana, por ejemplo, VIH-1 o VIH-2; un virus sincitial respiratorio; un virus del sarampión; un rinovirus; un adenovirus; un virus de SARS; un virus del papiloma; un ortopoxvirus; o un virus del Nilo occidental.

14. La formulación de la reivindicación 1, en donde la formulación es estable al aproximadament.

2. 30 ºC a concentraciones de hasta 40 mg/ml durante al menos 2 semanas.

15. La formulación de la reivindicación 4, en donde la formulación es esta brea aproximadamente 23 ºC durante al menos 2 meses.