Un procedimiento para la resolución quiral de 1,3-oxatiolanos sustituidos en posición 2 y sustituidos en posición 4.

Un procedimiento para producir un compuesto de la fórmula general (II),

que comprende las etapas de:

(a) formación de un 1,3-oxatiolano sustituido en posición 2 y sustituido en posición 4 de las fórmulas generales (II) y (III):**Fórmula**

en donde

R2 es H, C(O) alquilo de C1-6, C(O)O alquilo de C1-6, C(O) arilo de C6-12, C(O)O arilo de C6-12, C(O) aril de C6-12-alquilo, C(O)O aril de C6-12-alquilo, C(O) alquil de C1-6-arilo, C(O)O alquil de C1-6-arilo, o un grupo protector sililo de la fórmula general SiR7R8R9 en donde R7, R8 y R9 se seleccionan, cada uno de ellos independientemente, entre alquilo de C1-6, arilo o alquil de C1-6-arilo;

R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno de ellos se selecciona individualmente entre H o C(O)-R6; R6 es arilo de C6-12 o alquil de C1-6-arilo, en donde el alquil de C1-6-arilo es de manera preferida un alquil de C1-6-arilo de C6-12; y

R5 es H, Br, Cl, F, I o CF3; y

(b) una recristalización selectiva del compuesto de la fórmula general (II) a partir de un disolvente, en donde el disolvente es un alcohol de C1-6 o unas mezclas de alcoholes de C1-6.

Un procedimiento para la resolución quiral de 1, 3-oxatiolanos sustituidos en posición 2 y sustituidos en posición 4 CAMPO DEL INVENTO El presente invento se refiere a un nuevo procedimiento para la resolución quiral de 1, 3-oxatiolanos sustituidos en posición 2 y sustituidos en posición 4, y a derivados de los mismos de la fórmula general (I) :

El presente invento se refiere también a nuevos derivados de 1, 3-oxatiolanos sustituidos en posición 2 y sustituidos en posición 4.

ANTECEDENTES

Se ha encontrado que ciertas clases de compuestos conocidos como 1, 3-oxatiolanos sustituidos en posición 2 y sustituidos en posición 4, en particular unos derivados de compuestos análogos a pirimidina nucleósidos, tienen una potente actividad antivírica. En particular, se ha encontrado que estos compuestos actúan como potentes agentes inhibidores de la replicación del VIH-1 en linfocitos T durante un prolongado período de tiempo con menos efectos colaterales citotóxicos que los compuestos conocidos en la especialidad (véase por ejemplo la referencia de Belleau y colaboradores (1993) Bioorg.Med.Chem.Lett. Vol. 3, nº 8, 1723-1728) . Se ha encontrado también que estos compuestos son activos contra unas cepas del VIH que son resistentes contra 3TC (véanse, por ejemplo, las referencias de Taylor y colaboradores (2000) Antiviral Chem.Chemother. Vol.11, nº 4, 291-301; y Stoddart y colaboradores (2000) Antimicrob. Agenst Chemother. Vol. 44, nº 3, 783-786) . Estos compuestos son también útiles en la profilaxia y el tratamiento de unas infecciones que son causadas por el virus de la hepatitis B. Estos compuestos se pueden producir de acuerdo con los métodos que se describen en los documentos de solicitudes de patentes internacionales WO 92/08717, WO 95/29176, WO 02/102796 y WO 2006/096954.

Los compuestos de la familia de los 1, 3-oxatiolanos sustituidos en posición 2 y sustituidos en posición 4 contienen dos centros quirales. Los compuestos que contienen dos centros quirales pueden existir en forma de una mezcla de cuatro estereoisómeros en donde la configuración en los dos centros quirales es (R, R) o (R, S) o (S, R) o (S, S) . Las formas (R, R) y (S, S) son conocidas como unos enantiómeros cis puesto que ellas son imágenes especulares no superponibles una sobre otra y las formas (R, S) y (S, R) son conocidas como los enantiómeros trans por la misma razón. Típicamente, para un uso terapéutico en seres humanos se requiere usualmente aislar el compuesto solamente en una de las formas estereoisómeras, también conocida como una forma pura quiralmente. Puede ocurrir que la síntesis de un único estereoisómero se pueda conseguir a partir de un material de partida con un único centro quiral en una forma pura enantioméricamente o como un compuesto intermedio apropiado.

Pro ejemplo, el cis-2-hidroximetil-4- (citosin-1'-il) -1, 3-oxatiolano se puede producir por los métodos que han sido descritos por Mansour y colaboradores, “Anti-Human Immunodeficiency Virus and Anti-Hepatitis-B Virus Activities and Toxicities of the Enantiomers of 2'-Deoxy-3'-oxa-4'-thiacytidine and Their 5-Fluoro Analogues in vitro” [Actividades anti-virus de la inmunodeficiencia humana y anti-virus de la hepatitis B y toxicidades in vitro de los enantiómeros de la 2’-desoxi-3’-oxa-4-4’-tiacitidina y sus compuestos análogos florados en posición 5] , J. Med. Chem., (1995) , Vol. 38, nº 1, 1-4, así como los métodos que se divulgan en la patente de los EE.UU. US nº 6.228.860, Nucleosides and Nucleotides [Nucleósidos y nucleótidos], (1995) 14 (3-5) 627-735 y en la referencia de Caputo y colaboradores en Eur.j.Org.Chem. (1999) Vol. 6, 1455-1458.

Sin embargo, los métodos de síntesis no siempre forman los nuevos centros quirales de una manera estereoespecífica sino que en vez de ello proporcionan una relación conocida como el exceso enantiomérico (ee) :

ee = [ (% del isómero deseado) - (% del isómero opuesto) ] suma (de los isómeros deseado + opuesto)

Cuando unos compuestos se desean en una forma única, por ejemplo si solamente están presentes los dos enantiómeros (R, R) y (S, S) cis, se puede obtener una única forma que es o bien la forma (R, R) o la (S, S) , por

resolución de la mezcla de los dos enantiómeros cis mediante una HPLC (cromatografía de fase líquida de alto rendimiento) quiral. Una recopilación de esta tecnología se puede encontrar en la referencia de “Enantiomers, Racemates and Resolutions” [Enantiómeros, racematos y resoluciones] de J. Jacques, A. Collet & S.H. Wilen (John Wiley & Sons, 1981) .

Alternativamente, ciertos compuestos o cualquier compuesto intermedio conveniente se pueden resolver mediante un catabolismo enantioselectivo mediado enzimáticamente con una enzima apropiada tal como la citidina desaminasa o mediante una degradación enzimática selectiva de un apropiado derivado (véase por ejemplo la referencia de Storer y colaboradores, “The resolution and Absolute Stereochemistr y of the Enantiomers of cis 1[2 (Hydroxomethyl) -1, 3-Oxathiolan-5-Yl) Cytosine (BCH-189) : Equipotent Anti-HIV Agents”, [La resolución y la estereoquímica absoluta de los enantiómeros de la cis 1[2- (hidroxometi) -1, 3-oxatiolano-il) citosina (BCH-189) agentes anti-VIH equipotentes] Nucleosides & Nucleotides, (1993) 12 (2) , 225-236) .

La reacción de una mezcla racémica de un compuesto con un ácido o una base resolvente ópticamente activo/a se puede usar también para la resolución enantiomérica del compuesto. Por ejemplo, el documento WO 2006/096954 divulga un método para la preparación de cis 1, 3-oxatiolanos ópticamente activos. El método implica: (a) hacer reaccionar un compuesto de 1, 3-oxatiolano en la configuración cis con un ácido quiral para producir dos sales diastereoisómeras; (b) recuperar una de las dos sales diastereoisómeras; y (c) desalinizarlo para eliminar el ácido quiral. Los ácidos quirales preferidos incluyen el (+) -L-ácido tartárico, el (1R) - (-) -10-ácido canfosulfónico, el (-) -ácido 2, 3-dibenzoíl-tartárico o el (-) -L-ácido málico. El método describe también la adición de un ácido aquiral conjuntamente con el ácido quiral para producir las dos sales diastereoisómeras. Sin embargo, una desventaja que se presenta con el método del documento WO 2006/096954, es la etapa de formación de sales. Esta etapa requiere el uso de unos reactivos ácidos quirales y en algunos casos también ácidos aquirales. La etapa de formación de sales requiere también la introducción de una adicional etapa de desalinización para obtener el deseado producto cis ópticamente activo.

El uso de unos reactivos adicionales tales como unos ácidos quirales, y de unas etapas suplementarias en un procedimiento, tal como la etapa de desalinización que se requiere en el método del documento WO 2006/096954, resulta indeseable en un sistema comercial, puesto que ellos y ellas se suman a los costos de producción, así como también aumentan el período de tiempo de producción del producto deseado. Por lo demás, con cada etapa adicional en un procedimiento, existe el potencial de una recuperación ineficaz del producto definitivo final, debida a las pérdidas que se producen con cada etapa del procedimiento.

Los autores del presente invento han encontrado que mediante la elección correcta de unos grupos R2, R3 y R4, se puede obtener un compuesto ópticamente activo de la fórmula general (II) o (III) mediante una recristalización selectiva. Los autores del presente invento han encontrado también que el disolvente de recristalización elegible se selecciona sobre la base de unos grupos R2, R3 y R4. El presente invento evita las etapas de salinización y desalinización que se requieren en los métodos anteriores y proporciona un procedimiento más simple y más eficaz para producir unos cis-1, 3-oxatiolanos ópticamente activos. En un aspecto particularmente preferido, el invento proporciona una vía para separar un diastereoisómero indeseado, tal como el diastereoisómero trans, y aumentar la pureza óptica del isómero cis mediante una recristalización. El presente invento proporciona también nuevos derivados de 1, 3-oxatiolanos que están sustituidos en posición 2 y sustituidos en posición 4.

SUMARIO DEL INVENTO

De acuerdo con un primer aspecto, el presente invento proporciona un procedimiento para producir un compuesto de la fórmula general (II) , que comprende las etapas de:

(a) formación de un 1, 3-oxatiolano sustituido en posición 2 y sustituido en posición 4 de las fórmulas generales (II) y (III) :

en donde R2 es H, C (O) alquilo de C1-6, C (O) O alquilo de C1-6, C (O) arilo de C6-12, C (O) O arilo de C6-12, C (O) aril de C6-12-alquilo, C (O) O aril... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para producir un compuesto de la fórmula general (II) , que comprende las etapas de:

(a) formación de un 1, 3-oxatiolano sustituido en posición 2 y sustituido en posición 4 de las fórmulas generales (II) y (III) :

en donde R2 es H, C (O) alquilo de C1-6, C (O) O alquilo de C1-6, C (O) arilo de C6-12, C (O) O arilo de C6-12, C (O) aril de C6-12-alquilo, C (O) O aril de C6-12-alquilo, C (O) alquil de C1-6-arilo, C (O) O alquil de C1-6-arilo, o un grupo protector sililo de la fórmula general SiR7R8R9 en donde R7, R8 y R9 se seleccionan, cada uno de ellos independientemente, entre alquilo de C1-6, arilo o alquil de C1-6-arilo;

R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno de ellos se selecciona individualmente entre H o C (O) -R6;

R6 es arilo de C6-12 o alquil de C1-6-arilo, en donde el alquil de C1-6-arilo es de manera preferida un alquil de C1-6-arilo de C6-12; y

R5 es H, Br, Cl, F, I o CF3; y

(b) una recristalización selectiva del compuesto de la fórmula general (II) a partir de un disolvente, en donde el disolvente es un alcohol de C1-6 o unas mezclas de alcoholes de C1-6.

2. Un procedimiento para producir un compuesto de la fórmula general (II) que comprende las etapas de:

(a) una reacción de una base de la fórmula general (IV) con un 1, 3-oxatiolano de la fórmula general (V) para 20 producir un compuesto de las fórmulas generales (II) y (III) :

en donde R2 es H, C (O) alquilo de C1-6, C (O) O alquilo de C1-6, C (O) arilo de C6-12, C (O) O arilo de C6-12, C (O) aril de C6-12-alquilo, C (O) O aril de C6-12-alquilo, C (O) alquil de C1-6-arilo, C (O) O alquil de C1-6-arilo, o un grupo protector sililo de la fórmula general SiR7R8R9 en donde R7, R8 y R9 se seleccionan, cada uno de ellos independientemente, entre alquilo de C1-6, arilo o alquil de C1-6-arilo; R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno de ellos se selecciona individualmente entre H o C (O) -R6; R6 es arilo de C6-12 o alquil de C1-6-arilo, en donde el alquil de C1-6-arilo es de manera preferida un alquil de C1-6-arilo de C6-12; y 10 R5 es H, Br, Cl, F, I oCF3; y en donde el 1, 3-oxatiolano de la fórmula general (V) es el enantiómero (R) en por lo menos un 60 % ee; y

(b) una recristalización selectiva del compuesto de la fórmula general (II) a partir de un disolvente, en donde el disolvente es un alcohol de C1-6 o unas mezclas de alcoholes de C1-6.

3. Un procedimiento para producir un compuesto de la fórmula general (VI) que comprende las etapas de:

(a) formación de un 1, 3-oxatiolano sustituido en posición 2 y sustituido en posición 4 de las fórmulas generales (II) y (III) :

en donde R2 es H, C (O) alquilo de C1-6, C (O) O alquilo de C1-6, C (O) arilo de C6-12, C (O) O arilo de C6-12, C (O) aril de C6-12-alquilo, C (O) O aril de C6-12-alquilo, C (O) alquil de C1-6-arilo, C (O) O alquil de C1-6-arilo, o un grupo protector sililo de la fórmula general SiR7R8R9 en donde R7, R8 y R9 se seleccionan, cada uno de ellos independientemente, entre alquilo de C1-6, arilo o alquil de C1-6-arilo;

R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno de ellos se selecciona individualmente entre H o C (O) -R6;

R6 es arilo de C6-12 o alquil de C1-6-arilo, en donde el alquil de C1-6-arilo es de manera preferida un alquil de C1-6-arilo de C6-12; y

R5 es H, Br, Cl, F, I o CF3; y

(b) una recristalización selectiva del compuesto de la fórmula general (II) a partir de un disolvente, en donde el disolvente es un alcohol de C1-6 o unas mezclas de alcoholes de C1-6.

(c) una desprotección del compuesto de la fórmula general (II) para producir un compuesto de la fórmula general (VI) :

4. Un procedimiento para producir un compuesto de la fórmula general (VI) que comprende las etapas de:

(a) una reacción de una base de la fórmula general (IV) con un 1, 3-oxatiolano de la fórmula general (V) para producir un compuesto de las fórmulas generales (II) y (III) :

en donde

5 R2 es H, C (O) alquilo de C1-6, C (O) O alquilo de C1-6, C (O) arilo de C6-12, C (O) O arilo de C6-12, C (O) aril de C6-12-alquilo, C (O) O aril de C6-12-alquilo, C (O) alquil de C1-6-arilo, C (O) O alquil de C1-6-arilo, o un grupo protector sililo de la fórmula general SiR7R8R9 en donde R7, R8 y R9 se seleccionan, cada uno de ellos independientemente, entre alquilo de C1-6, arilo o alquil de C1-6-arilo;

R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno de ellos se selecciona individualmente entre H o C (O) -R6;

R6 es arilo de C6-12 o alquil de C1-6-arilo, en donde el alquil de C1-6-arilo es de manera preferida

un alquil de C1-6-arilo de C6-12; y

10 R5 es H, Br, Cl, F, I o CF3; y

en donde el 1, 3-oxatiolano de la fórmula general (V) es el enantiómero (R) en por lo menos un 60 % ee;

(b) una recristalización selectiva del compuesto de la fórmula general (II) a partir de un disolvente, en donde el disolvente es un alcohol de C1-6 o unas mezclas de alcoholes de C1-6;

15 (c) una desprotección del compuesto de la fórmula general (II) para producir un compuesto de la fórmula general (VI) :

5. Un procedimiento para producir un compuesto de la fórmula general (VI) o (VII) a partir de un compuesto de la 20 fórmula general (VIII) o (IX) , respectivamente, que comprende la etapa de:

a) una desprotección de un compuesto de la fórmula general (VIII) o (IX) para producir un compuesto de la fórmula general (VI) o (VII) respectivamente:

en donde R2 es H, C (O) alquilo de C1-6, C (O) O alquilo de C1-6, C (O) arilo de C6-12, C (O) O arilo de C6-12,

C (O) aril de C6-12-alquilo, C (O) O aril de C6-12-alquilo, C (O) alquil de C1-6-arilo, C (O) O alquil de C1-6-arilo, o un grupo protector sililo de la fórmula general SiR7R8R9 en donde R7, R8 y R9 se seleccionan, cada uno de ellos independientemente, entre alquilo de C1-6, arilo o alquil de C1-6-arilo;

R3 y R4 se seleccionan, cada uno de ellos individualmente entre H o benzoílo, con la condición de que cuando R3 es H, R4 no ha de ser H y de que cuando R4 es H, R3 no ha de ser H; y

R5 es H, Br, Cl, F, I o CF3.

6. Un procedimiento para producir un compuesto de la fórmula general (II) que comprende las etapas de:

(a) una reacción de una base sililada de la fórmula general (X) con un 1, 3-oxatiolano de la fórmula general (V) para producir un compuesto de las fórmulas generales (II) y (III) :

en donde R2 es H, C (O) alquilo de C1-6, C (O) O alquilo de C1-6, C (O) arilo de C6-12, C (O) O arilo de C6-12, C (O) aril de C6-12-alquilo, C (O) O aril de C6-12-alquilo, C (O) alquil de C1-6-arilo, C (O) O alquil de C1-6-arilo, o un grupo protector sililo de la fórmula general SiR7R8R9 en donde R7, R8 y R9 se seleccionan, cada uno de ellos independientemente, entre alquilo de C1-6, arilo o alquil de C1-6-arilo;

R3 y R4 se seleccionan, cada uno de ellos individualmente entre H o C (O) -R6;

R6 es arilo de C6-12 o alquil de C1-6-arilo, en donde el alquil de C1-6-arilo es de manera preferida un alquil de C1-6-arilo de C6-12;

R5 es H, Br, Cl, F, I o CF3;

R10 es un grupo protector sililo de la fórmula general SiR7R8R9 en donde R7, R8 y R9 se seleccionan, cada uno de ellos independientemente, entre alquilo de C1-6, arilo o alquil de C1-6-arilo; y en donde el 1, 3-oxatiolano de la fórmula general (V) es el enantiómero (R) en por lo menos un 60 % ee; y

(b) una recristalización selectiva del compuesto de la fórmula general (II) a partir de un disolvente, en donde el 10 disolvente es un alcohol de C1-6 o unas mezclas de alcoholes de C1-6.

7. Un procedimiento para producir un compuesto de la fórmula general (VI) que comprende las etapas de:

(a) una reacción de una base sililada de la fórmula general (X) con un 1, 3-oxatiolano de la fórmula general (V) para producir un compuesto de las fórmulas generales (II) y (III) :

en donde R2 es H, C (O) alquilo de C1-6, C (O) O alquilo de C1-6, C (O) arilo de C6-12, C (O) O arilo de C6-12, C (O) aril de C6-12-alquilo, C (O) O aril de C6-12-alquilo, C (O) alquil de C1-6-arilo, C (O) O alquil de C1-6-arilo, o un grupo protector sililo de la fórmula general SiR7R8R9 en donde R7, R8 y R9 se seleccionan, cada uno de ellos independientemente, entre alquilo de C1-6, arilo o alquil de C1-6-arilo; R3 y R4 se seleccionan, cada uno de ellos individualmente entre H o C (O) -R6; R6 es arilo de C6-12 o alquil de C1-6-arilo, en donde el alquil de C1-6-arilo es de manera preferida

un alquil de C1-6-arilo de C6-12; y R5 es H, Br, Cl, F, I o CF3; 25 R10 es un grupo protector sililo de la fórmula general SiR7R8R9 en donde R7, R8 y R9 se seleccionan, cada uno de ellos independientemente, entre alquilo de C1-6, arilo o alquil de C1-6-arilo; y en donde el 1, 3-oxatiolano de la fórmula general (V) es el enantiómero (R) en por lo menos un 60 % ee; y

(b) una recristalización selectiva del compuesto de la fórmula general (II) a partir de un disolvente, en donde el disolvente es un alcohol de C1-6 o unas mezclas de alcoholes de C1-6:

(c) una desprotección del compuesto de la fórmula general (II) para producir un compuesto de la fórmula general (VI) :

:

8. Un procedimiento para separar un compuesto de la fórmula general (II) a partir de un compuesto de la fórmula general (III) , que comprende las etapas de:

(a) disposición de una mezcla de 1, 3-oxatiolanos sustituidos en posición 2 y sustituidos en posición 4 de las fórmulas generales (II) y (III) :

en donde R2 es H, C (O) alquilo de C1-6, C (O) O alquilo de C1-6, C (O) arilo de C6-12, C (O) O arilo de C6-12, C (O) aril de C6-12-alquilo, C (O) O aril de C6-12-alquilo, C (O) alquil de C1-6-arilo, C (O) O alquil de C1-6-arilo, o un 15 grupo protector sililo de la fórmula general SiR7R8R9 en donde R7, R8 y R9 se seleccionan, cada uno de ellos independientemente, entre alquilo de C1-6, arilo o alquil de C1-6-arilo;

R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno de ellos se selecciona individualmente entre H o C (O) -R6;

R6 es arilo de C6-12 o alquil de C1-6-arilo, en donde el alquil de C1-6-arilo es de manera preferida un alquil de C1-6-arilo de C6-12; y

R5 es H, Br, Cl, F, I oCF3: y

(b) una separación del compuesto de la fórmula general (II) con respecto del compuesto de la fórmula general

(III) por recristalización selectiva del compuesto de la fórmula general (II) a partir de un disolvente, en donde el

disolvente es un alcohol de C1-6 o unas mezclas de alcoholes de C1-6. 25

9. Un compuesto de la fórmula general (VIII) o (IX) :

en donde R2 es H, C (O) alquilo de C1-6, C (O) O alquilo de C1-6, C (O) arilo de C6-12, C (O) O arilo de C6-12,

C (O) aril de C6-12-alquilo, C (O) O aril de C6-12-alquilo, C (O) alquil de C1-6-arilo, C (O) O alquil de C1-6-arilo, o un grupo protector sililo de la fórmula general SiR7R8R9 en donde R7, R8 y R9 se seleccionan, cada uno de ellos independientemente, entre alquilo de C1-6, arilo o alquil de C1-6-arilo;

R3 y R4 se seleccionan, cada uno de ellos individualmente entre H o benzoílo, con la condición de que cuando R3 es H, R4 no ha de ser H y cuandoR4 es H, R3 no ha de ser H; y.

R5 es H, Br, Cl, F, I oCF3.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 en el que R2 es un grupo acilo.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 en el que el grupo acilo es un grupo benzoílo o un grupo acetilo.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 o la reivindicación 11 en el que R2 es un grupo benzoílo.

13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 hasta 12 en el que R5 es H o F.

14. Un compuesto de la fórmula (XIII) y los diastereoisómeros del mismo:

15. Un compuesto de la fórmula general VIII o IX en el que R2, R3, R4 y R5 son como se han definido con anterioridad en la reivindicación 1.

en el que el compuesto se selecciona entre el conjunto de compuestos que se compone de:

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15 en el que compuesto es un derivado de N-benzoílo de la fórmula general (VIII) o (IX)

17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15 o la reivindicación 16, que se selecciona entre el conjunto que se compone de:

en donde R5 y R4 son como se han definido con anterioridad en la reivindicación 1.