Resolución óptica de nucleósidos sustituidos con 1,3-oxatiolano.

Un procedimiento para la resolución de cis(±)-4-amino-1-[2-(hidroximetil)-1,

3-oxatiolan-5-il]-2-(1H)-pirimidinona ode trans(±)-4-amino-1-[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]-2-(1H)-pirimidinona; o una mezcla de las mismas, quecomprende:

a) hacer reaccionar cis(±)-4-amino-1-[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]-2-(1H)-pirimidinona o 5 trans(±)-4-amino-1-[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]-2-(1H)-pirimidinona; o una mezcla de las mismas con un hidrogenofosfato de1,1'-binaftil-2-2'-diilo (BNPPA) quiral para obtener uno o más compuestos diastereoméricos correspondientes;

b) cristalizar selectivamente un compuesto diastereomérico en agua o agua combinada con un disolvente a unpH de 8,0 a 12,0; y

c) convertir el diastereómero o los diastereómeros separados en la correspondiente (2R-cis)-4-amino-1-[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]-2-(1H)-pirimidinona, (2S-cis)-4-amino-1-[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]-2-(1H)-pirimidinona, (2S-trans)-4-amino-1-[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]-2-(1H)-pirimidinona o (2R-trans)-4-amino-1-[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]-2-(1H)-pirimidinona.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IN2008/000823.

Solicitante: Hetero Research Foundation.

Nacionalidad solicitante: India.

Dirección: Plot No. B-80&81 A.P.I.E., Balanagar Hyderabad Andhrapradesh Hyderabad 500 018 INDIA.

Inventor/es: PARTHASARADHI REDDY,BANDI, MURALIDHARA,REDDY,DASARI, RATHNAKAR REDDY,Kura, RAJI REDDY,Rapolu, SATYA SRINIVAS,AYYALSOMAYAJULA.

Fecha de Publicación: 26 de Septiembre de 2013.

Clasificación Internacional de Patentes:

C07D411/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 411/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo un ciclo al menos átomos de oxígeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.

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Fragmento de la descripción:

Resolución óptica de nucleósidos sustituidos con 1, 3-oxatiolano Campo de la invención La presente invención se refiere a un procedimiento para la resolución óptica de nucleósidos sustituidos con 1, 3ºxatiolano.

Antecedentes de la invención La actividad antirretroviral de los 2-sustituido-5-sustituido-1, 3-oxatiolanos se desveló en la patente de Estados Unidos nº 5.047.407. De los compuestos, la lamivudina, químicamente la (2R-cis) -4-amino-1-[2- (hidroximetil) -1, 3ºxatiolan-5-il]-2- (1H) -pirimidinona se comercializa con la marca EPIVIR. La lamivudina se representa con la siguiente estructura de fórmula (I) .

Fórmula (I)

La (2R-cis) -4-amino-1-[2- (hidroximetil) -1, 3-oxatiolan-5-il]-2- (1H) -pirimidinona es también útil en el tratamiento de la infección por hepatitis B, como se desvela en el documento US RE39155. La publicación de patente WO nº 92/20344 desveló un procedimiento para tratar la infección por VIH y otras infecciones víricas con lamivudina combinada con otros agentes antivirales tales como la zidovudina, químicamente 3’-azido-3’-desoxitimidina.

La lamivudina se puede preparar usando los procedimientos descritos en la patente de Estados Unidos nº

5.047.407. La patente de Estados Unidos nº 5.047.407 desveló los derivados de 1, 3-oxatiolano; sus isómeros geométricos (cis/trans) y ópticos. Esta patente describió la preparación de 2-sustituido-5-sustituido-1, 3-oxatiolanos. La patente de Estados Unidos nº 5.047.407 describió la preparación de estereoisómeros individuales de 2-sustituido5-sustituido-1, 3-oxatiolanos a partir de materias primas o productos intermedios estereoisoméricamente puros.

La patente de Estados Unidos nº 5.248.776 describió un procedimiento asimétrico para la síntesis de β-L- (-) -1, 3ºxatiolano-nucleósidos enantioméricamente puros a partir de 1, 6-tioanhidro-L-gulosa ópticamente pura para dar, en primer lugar, los diastereómeros [2R, 5R] y [2R, 5S] que, a continuación, se separan cromatográficamente.

La patente de Estados Unidos nº 6.600.044 describió un procedimiento para convertir el trans-1, 3-oxatiolano nucleósido no deseado en el isómero cis deseado mediante un procedimiento de anomerización o transglicosilación y la separación de la forma de cis-, trans- (-) -nucleósidos protegida con hidroxilo mediante la cristalización fraccionada de sus sales clorhidrato, bromhidrato y metanosulfonato.

La publicación de patente WO nº 2008/053496 desveló un procedimiento para la resolución de cis (±) -4-amino-1-[2 (hidroximetil) -1, 3-oxatiolan-5-il]-2- (1H) -pirimidinona mediante el uso de (S) -BINOL. Los inventores han descubierto que el procedimiento no se puede reproducir.

Eliel EL, Wilen SH, Mander LN Stereochemistr y of Organic Compounds, 1994, John Wiley & Sons, Nueva York, págs. 332-335 divulgaron que el hidrogenofosfato de (S) - (+) -1, 1’-binaftil-2, 2’-diilo puede ser útil como agente de resolución, en particular para la resolución de aminas terciarias.

El documento WO 2006/096954 desvela un procedimiento para la preparación de cis-2-hidroximetil-4- (citosina-1’-il) 1, 3-oxatiolano ópticamente activo, o sus sales farmacéuticamente aceptables.

Los presentes inventores han descubierto que el uso de varios ácidos quirales tales como el ácido alcanforsulfónico quiral, ácido canfánico, ácido tartárico, ácido ditoluoil tartárico, ácido dibenzoil tartárico, prolina y ácido málico en la resolución de la 4-amino-1-[2- (hidroximetil) -1, 3-oxatiolan-5-il]-2- (1H) -pirimidinona racémica no da como resultado la separación de enantiómeros.

Los presentes inventores han descubierto un procedimiento novedoso para la resolución óptica de cis (±) -4-amino-1[2- (hidroximetil) -1, 3-oxatiolan-5-il]-2- (1H) -pirimidinona y trans (±) -4-amino-1-[2- (hidroximetil) -1, 3-oxatiolan-5-il]-2- (1H) pirimidinona. El objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento mejorado y viable desde el punto de vista comercial para la resolución óptica de cis (±) -4-amino-1-[2- (hidroximetil) -1, 3-oxatiolan-5-il]-2- (1H) pirimidinona y trans (±) -4-amino-1-[2- (hidroximetil) -1, 3-oxatiolan-5-il]-2- (1H) -pirimidinona. El procedimiento de la invención se puede aplicar para obtener un enantiómero de (2R-cis) -4-amino-1-[2- (hidroximetil) -1, 3-oxatiolan-5-il]-2 (1H) -pirimidinona con una pureza óptica del orden del 100 %.

Sumario de la invención De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la resolución de cis (±) 5 4-amino-1-[2- (hidroximetil) -1, 3-oxatiolan-5-il]-2- (1H) -pirimidinona o trans (±) -4-amino-1-[2- (hidroximetil) -1, 3-oxatiolan5-il]-2- (1H) -pirimidinona; o una mezcla de las mismas, que comprende:

b) cristalizar selectivamente un compuesto diastereomérico en agua o agua combinada con un disolvente a un pH de 8, 0 a 12, 0; y c) convertir el diastereómero o diastereómeros separados en la correspondiente (2R-cis) -4-amino-1-[2 (hidroximetil) -1, 3-oxatiolan-5-il]-2- (1H) -pirimidinona, (2S-cis) -4-amino-1-[2- (hidroximetil) -1, 3-oxatiolan-5-il]-2- (1H) pirimidinona, (2S-trans) -4-amino-1-[2- (hidroximetil) -1, 3-oxatiolan-5-il]-2- (1H) -pirimidinona o (2R-trans) -4-amino-1

[2- (hidroximetil) -1, 3-oxatiolan-5-il]-2- (1H) -pirimidinona.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto novedoso de fórmula IIa a IIh. 5

Descripción detallada de la invención De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la resolución de cis (±) 4-amino-1-[2- (hidroximetil) -1, 3-oxatiolan-5-il]-2- (1H) -pirimidinona o trans (±) -4-amino-1-[2- (hidroximetil) -1, 3-oxatiolan5-il]-2- (1H) -pirimidinona; o una mezcla de las mismas, que comprende:

a) hacer reaccionar cis (±) -4-amino-1-[2- (hidroximetil) -1, 3-oxatiolan-5-il]-2- (1H) -pirimidinona o trans (±) -4-amino-1[2- (hidroximetil) -1, 3-oxatiolan-5-il]-2- (1H) -pirimidinona; o una mezcla de las mismas, con un hidrogenofosfato de 1, 1’-binaftil-2-2’-diilo (BNPPA) quiral para obtener uno o más compuestos diastereoméricos correspondientes; b) cristalizar selectivamente un compuesto diastereomérico en agua o agua combinada con un disolvente a un pH de 8, 0 a 12, 0; y c) convertir el diastereómero o diastereómeros separados en la correspondiente (2R-cis) -4-amino-1-[2 (hidroximetil) -1, 3-oxatiolan-5-il]-2- (1H) -pirimidinona, (2S-cis) -4-amino-1-[2- (hidroximetil) -1, 3-oxatiolan-5-il]-2- (1H) pirimidinona, (2S-trans) -4-amino-1-[2- (hidroximetil) -1, 3-oxatiolan-5-il]-2- (1H) -pirimidinona o (2R-trans) -4-amino-1[2- (hidroximetil) -1, 3-oxatiolan-5-il]-2- (1H) -pirimidinona.

Sin quedar vinculado a la naturaleza de la interacción (tal como una sal, complejo, etc.) entre la 4-amino-1-[2 (hidroximetil) -1, 3-oxatiolan-5-il]-2- (1H) -pirimidinona y el hidrogenofosfato de 1, 1’-binaftil-2-2’-diilo quiral, los compuestos de 4-amino-1-[2- (hidroximetil) -1, 3-oxatiolan-5-il]-2- (1H) -pirimidinona con hidrogenofosfato de 1, 1’binaftil-2-2’-diilo se denominan, por ejemplo, compuestos de 4-amino-1-[2- (hidroximetil) -1, 3-oxatiolan-5-il]-2- (1H) pirimidinona.hidrogenofosfato de 1, 1’-binaftil-2-2’-diilo. La reacción entre cis (±) -4-amino-1-[2- (hidroximetil) -1, 3ºxatiolan-5-il]-2- (1H) -pirimidinona o trans (±) -4-amino-1-[2- (hidroximetil) -1, 3-oxatiolan-5-il]-2- (1H) -pirimidinona; o una mezcla de las mismas con S-BNPPA o R-BNPPA en la etapa (a) se puede llevar a cabo preferentemente en agua o en un disolvente o una mezcla de los mismos. Se puede utilizar cualquier disolvente adecuado tal como un disolvente de alcohol, cetona, acetonitrilo, N, N-dimetilformamida o tetrahidrofurano. Preferentemente, se puede usar agua, un alcohol o una mezcla de los mismos. Preferentemente, el alcohol es metanol o etanol. De manera opcional, el pH de la masa de reacción se puede ajustar a, por ejemplo, por encima de 8, 0, preferentemente de 8, 5 a 12, 0. El ajuste del pH de la masa de reacción se puede llevar a cabo utilizando un ácido o una base. No existen restricciones al uso de un ácido o base concreto, pero preferentemente, se pueden usar bases inorgánicas tales como hidróxidos, carbonatos o bicarbonatos de metales alcalinos, o amoniaco; o bien bases orgánicas tales como trimetilamina, trietilamina, ácidos minerales... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Un procedimiento para la resolución de cis (±) -4-amino-1-[2- (hidroximetil) -1, 3-oxatiolan-5-il]-2- (1H) -pirimidinona o de trans (±) -4-amino-1-[2- (hidroximetil) -1, 3-oxatiolan-5-il]-2- (1H) -pirimidinona; o una mezcla de las mismas, que comprende:

a) hacer reaccionar cis (±) -4-amino-1-[2- (hidroximetil) -1, 3-oxatiolan-5-il]-2- (1H) -pirimidinona o trans (±) -4-amino-1[2- (hidroximetil) -1, 3-oxatiolan-5-il]-2- (1H) -pirimidinona; o una mezcla de las mismas con un hidrogenofosfato de 1, 1’-binaftil-2-2’-diilo (BNPPA) quiral para obtener uno o más compuestos diastereoméricos correspondientes; b) cristalizar selectivamente un compuesto diastereomérico en agua o agua combinada con un disolvente a un pH de 8, 0 a 12, 0; y c) convertir el diastereómero o los diastereómeros separados en la correspondiente (2R-cis) -4-amino-1-[2 (hidroximetil) -1, 3-oxatiolan-5-il]-2- (1H) -pirimidinona, (2S-cis) -4-amino-1-[2- (hidroximetil) -1, 3-oxatiolan-5-il]-2- (1H) pirimidinona, (2S-trans) -4-amino-1-[2- (hidroximetil) -1, 3-oxatiolan-5-il]-2- (1H) -pirimidinona o (2R-trans) -4-amino-1[2- (hidroximetil) -1, 3-oxatiolan-5-il]-2- (1H) -pirimidinona.

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la etapa (a) del procedimiento se lleva a cabo en agua o en un disolvente o en una mezcla de los mismos.

3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el disolvente utilizado en el procedimiento se selecciona entre un alcohol, una cetona, acetonitrilo, N, N-dimetilformamida y tetrahidrofurano.

4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el alcohol utilizado en el procedimiento se selecciona entre metanol y etanol.

5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la reacción de la etapa (a) se lleva a cabo a un pH de 8, 0 a 12, 0.

6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el pH de la masa de la reacción se ajusta con una base o ácido en la etapa (a) .

7. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la base es una base inorgánica o una base orgánica.

8. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la base inorgánica es hidróxidos, carbonatos o bicarbonatos de metales alcalinos y amoniaco.

9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la base orgánica es trimetilamina y trietilamina.

10. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la cristalización de la etapa (b) se lleva a cabo en agua o agua combinada con un disolvente miscible con agua o no miscible con agua.

11. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la reacción de la etapa (b) se lleva a cabo a un pH de 8, 5 a 12, 0.

12. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el pH de la masa de la reacción se ajusta con una base o ácido en la etapa (b) .

13. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la base es una base inorgánica o una base orgánica.

14. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13, en el que la base inorgánica es hidróxidos, carbonatos o bicarbonatos de metales alcalinos y amoniaco.

15. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13, en el que la base orgánica es trimetilamina y trietilamina.

16. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la reacción de conversión de la etapa (c) se lleva a cabo en una base o un ácido.

17. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 16, en el que el ácido es un ácido mineral o un ácido orgánico.

18. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el ácido mineral es ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico.

19. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el ácido orgánico es ácido acético, ácido fórmico y ácido metanosulfónico.

20. Un compuesto seleccionado entre las fórmulas IIa a IIh:

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