Formas polimórficas y otras formas cristalinas de cis-FTC.

Una forma polimórfica de (-)-cis-FTC caracterizada por una transición de estado sólido a 96-112º C.

Formas polimórficas y otras formas cristalinas de cis-FTC

CAMPO DE LA INVENCIÓN 5

La presente invención se refiere a formas polimórficas de (-) -cis-FTC (4-amino-5-fluoro-1- (2-hidroximetil) -1, 3-oxatiolan-5-il) -2 (1H) -pirimidinona) .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 10

El éxito de varios nucleósidos sintéticos tales como AZT, D4T, DDI y DDC en la inhibición de la replicación de VIH in vivo o in vitro condujo a los investigadores, al final de la década de los 80, a diseñar y analizar nucleósidos que sustituyen el átomo de carbono en la posición 3 del nucleósido con un heteroátomo. Norbeck et al. revelaron que la (±) -1-[cis (2, 4) -2- (hidroximetil) -4-dioxolanil]timina (designada como (±) -15 dioxalano-T) presenta una modesta actividad frente a VIH (EC50 de 20 M en células ATH8) y no es tóxica para células control no infectadas a una concentración de 200 M, Tetrahedron Letters 30 (46) , 6246, (1989) . La Publicación de Solicitud de Patente Europea No. 337.713 y la patente de EE.UU. No. 5.041.449, transferidas a BioChem Pharma, Inc., revelan 1, 3-dioxolanos-sustituidos en 2-sustituidos en 4, racémicos, que presentan actividad antiviral. Las solicitudes PCT publicadas con números PCT US91/09124 y PCT 20 US93/08044 revelan ß-D-1, 3-dioxolanil nucleósidos aislados para el tratamiento de la infección por VIH. El documento WO 94/09793 revela el uso de ß-D-1, 3-dioxolanil nucleósidos para el tratamiento de la infección por VIH.

La patente EE.UU. No. 5.047.407 y la Publicación de Solicitud de Patente Europea No. 0 382 526, 25 transferidas también a BioChem Pharma Inc., revelan que distintos nucleósidos de 1, 3-oxatiolano-sustituidos en 2-sustituidos en 5, racémicos, tienen actividad antiviral y describen específicamente de que la mezcla racémica de 2-hidroximetil-5- (citosin-1-il) -1, 3-oxatiolano (designado en lo sucesivo como BCH-189) tiene aproximadamente la misma actividad frente a VIH que el AZT, con una toxicidad menor. El enantiómero (-) de BCH-189 (Patente de EE.UU. No. 5.539.116, expedida a Liotta et al.) , conocido como 3TC, actualmente se 30 vende comercialmente en los EE.UU. para el tratamiento de VIH en seres humanos. Véase también el documento EP 513.200 B1.

También, se ha revelado que la (-) - (cis) -FTC (4-amino-5-fluoro-1- (2- (hidroximetil) -1, 3-oxatiolan-5-il) -2- (1H) -pirimidinona (2R-cis) o el ß-L-2-hidroxi-metil-5- (5-fluorocitosin-1-il) -1, 3-oxatiolano) tienen una potente 35 actividad frente a VIH; véase Schinazi et al., "Selective Inhibition of Human Immunodeficiency viruses by Racemates and Enantiomers of cis-5-Fluoro-1-[2- (Hidroxymethil) -1, 3-Oxathiolane-5-yl]Cytosine", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Noviembre 1992, páginas 2423-2431. Véanse también las Patentes de EE.UU. No. 5.814.639, 5.914.331, 5.210.085 y 5.204.466; y los documentos WO 91/11186 y WO 92/14743. La estructura química de (-) cis-FTC se muestra a continuación: 40

** (Ver fórmula) **

C8H10FN3O3S

Peso Molecular: 247, 25

Debido a la importancia comercial de los nucleósidos de 1, 3-oxatiolano tales como FTC, se han descrito varios procedimientos para su producción en patentes y en la bibliografía científica. Los sustituyentes en los carbonos quirales (la base purina o pirimidina especificada (designada como sustituyente C5) y CH2OH (referido como sustituyente C2) ) de los nucleósidos de 1, 3-oxatiolan pueden estar en cis (en el mismo lado) o trans (en lados opuestos) con respecto al sistema del anillo del oxatiolano) . Ambas racematos, cis y trans, 45 están constituidos por un par de isómeros ópticos. Por ello, cada compuesto tiene cuatro isómeros ópticos individuales. Los cuatro isómeros ópticos están representados por las configuraciones siguientes (orientando el resto de oxatiolano en un plano horizontal de forma que el resto -S-CH2- este detrás) : (1) cis (también designado como ß) , con ambos grupos "en la parte superior", que es la configuración L-cis que se presenta naturalmente; (2) cis, con ambos grupos "en la parte inferior", que es la configuración ß-cis que se no 50 presenta naturalmente; (3) trans (también designada configuración ) con el sustituyente C2 "en la parte superior" y el sustituyente C5 "en la parte inferior"; y (4) trans, con el sustituyente C2 "en la parte inferior" y el sustituyente C5 "en la parte superior". Los dos enantiómeros cis juntos se designan como mezcla racémica de enantiómeros ß, y los dos enantiómeros trans juntos se designan como mezcla racémica de enantiómeros . En general, es bastante convencional la separación del par de isómeros ópticos racémicos cis del par de isómeros ópticos racémicos trans. Es significativamente más difícil la separación u obtención de otra forma de 5 los enantiómeros individuales de la configuración cis. Para 3TC y FTC, la configuración estereoquímica deseada es el isómero ß-L.

El esquema de numeración del anillo de 1, 3-oxatiolano en FTC se muestra a continuación:

** (Ver fórmula) **

Rutas para condensar el anillo de 1, 3-oxatiolano con una base protegida

La Patente de EE.UU. No. 5.204.466 revela un procedimiento para condensar un 1, 3-oxatiolano con 10 una base de pirimidina protegida usando cloruro de estaño como ácido de Lewis, lo que proporciona una selectividad del estereómero ß virtualmente completa. Véase también Choi y et al., "In Situ Complexation Directs the Stereochemistr y of N-Glicosylation in the synthesis of Oxathiolanyl and Dioxolanyl Nucleoside Analogues", J. Am. Chem. Soc. 1991, 213, 9377-9379. El uso de cloruro de estaño crea residuos y productos secundarios no deseables durante la reacción, que son difíciles de eliminar. 15

Varias patentes de EE.UU. revelan un procedimiento para la preparación de nucleósidos de 1, 3-oxatiolano mediante la condensación de un producto intermedio de 1, 3-oxatiolano, que tiene un éster quiral en la posición 2 del anillo, con una base protegida en presencia de un ácido de Lewis basado en silicio. Posteriormente, se debe reducir el éster en la posición 2 al correspondiente grupo hidroximetilo para generar 20 el producto final. Véanse las Patentes de EE.UU. No. 5.663, 320, 5.864.164, 5.693, 787, 5.696.254, 5.744.596 y 5.756.706.

La Patente de EE.UU. No. 5.763.606 revela un procedimiento para producir predominantemente ácido cis-2-carboxílico o tiocarboxílico-nucleósidos de 1, 3-oxatiolano que incluye el acoplamiento de una base 25 de purina o pirimidina deseada, previamente sililada, con un producto intermedio bicíclico en presencia de un ácido de Lewis. La Patente de EE.UU. No. 5.272.151 describe un procedimiento para la preparación de nucleósidos de 1, 3-dioxolano que incluye el hacer reaccionar un 2-O-protegido-5-0-acilado-1, 3-dioxolano con una base de purina o pirimidina con un oxígeno o un nitrógeno protegido, en presencia de un catalizador de titanio. 30

Choi et al., "In Situ Complexation Directs the Stereochemistr y of N-Glicosylation in the synthesis of Oxathiolanyl and Dioxolanyl Nucleoside Analogues", J. Am. Chem. Soc. 1991, 213, 9377-9379, describen que no se produce acoplamiento del 1, 3-oxatiolano, con la base pirimidina protegida, con HgCl2, Et2AlCl o TiCl2 (O-isopropilo) 2 (véase nota 2 al pie de página) . Choi et al. describen también que la reacción entre 35 acetatos de 1, 3-oxatiolano anoméricos con citosina sililada y virtualmente cualquier ácido de Lewis común, distinto de cloruro de estaño, da como resultado la formación de mezclas inseparables de anómeros N-glicosilados.

La Patente de EE.UU. No. 5.922.867 revela un procedimiento para la preparación de un nucleósido 40 de dioxalano que incluye la glicosilación de una base purina o pirimidina con un oximetil-4-halo-1, 3-dioxalano-protegido en 2.

Las Patentes de EE.UU. No. 5.914.331, 5.700.937, 5.827.727 y 5.892.025, entre otras, expedidas a Liotta et al., describen el acoplamiento de los 1, 3-oxatiolanos, revelados en esta descripción, con 5-45 fluorocitosina sililada, en presencia de SnCl4, para formar el isómero ß (-) de FTC y, opcionalmente, la eliminación de los grupos protectores.

Rutas para proporcionar el nucleósido de 1, 3-oxatiolano en la estereoconfiguración deseada 50

En las Patentes de EE.UU. No. 5.914.331, 5.700.937, 5.827.727 y 5.892.025, entre otras, expedidas a Liotta et al., se describen procedimientos específicos para preparar FTC con la estereoconfiguración deseada, en una forma sustancialmente pura. En una forma de realización, el grupo C5-hidroxilo de una mezcla de racematos del nucleósido se hace reaccionar con un compuesto acilo para formar ésteres C5, en los que el nucleósido está en el extremo "carbinol" del éster. El enantiómero deseado se puede aislar mediante el tratamiento... [Seguir leyendo]

1. Una forma polimórfica de (-) -cis-FTC caracterizada por una transición de estado sólido .

9. 112º C.

2. La forma polimórfica de (-) -cis-FTC de la reivindicación 1, que está además caracterizada por un punto de fusión d.

16. 167º C. 5

3. La forma polimórfica de (-) -cis-FTC de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, que tiene una pureza superior al 95%.

4. La forma polimórfica de (-) -cis-FTC de la reivindicación 1, preparada por un procedimiento que comprende: 10

a) calentar la Forma I de (-) -cis-FTC por encima de 151º C;

b) mantener el (-) -cis-FTC a esa temperatura elevada; y c) enfriar despacio el (-) -cis-FTC derretido para obtener (-) -cis-FTC cristalino polimórfico.

5. La forma polimórfica de (-) -cis-FTC de la reivindicación 4, en donde el (-) -cis-FTC cristalino polimórfico está caracterizado por un punto de fusión d.

16. 167º C.

6. La forma polimórfica de (-) -cis-FTC de la reivindicación 4, en donde la Forma I de (-) -cis-FTC está caracterizada por un punto de fusión d.

14. 153º C. 20

7. La forma polimórfica de (-) -cis-FTC de la reivindicación 4 o la reivindicación 6, en donde el paso (a) comprende calentar la Forma I de (-) -cis-FTC por encima de 160º C, y el paso (c) comprende enfriar el (-) -cis-FTC a 25º C.

8. La forma polimórfica de (-) -cis-FTC de la reivindicación 1, en donde la temperatura de transición de estado sólido es 102º C