FORMA CRISTALINA NOVEDOSA DE LAMIVUDINA.

Forma cristalina novedosa de (-)-cis-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,

3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona en forma de cristales monoclínicos que tienen picos de difracción de rayos X de polvo a un valor de 2 de 5,50, 7,60, 9,00, 9,62, 10,98, 11,97, 12,52, 12,81, 13,52, 15,19, 15,71, 15,94, 16,57, 16,72, 17,11, 17,57, 17,98, 18,30, 19,26, 19,68, 20,37, 21,04, 22,00, 22,86, 23,40, 23,70, 24,04, 24,68, 25,15, 26,97, 27,70, 28,74, 30,35, 30,60, 31,94, 33,25 0,2; y que tienen picos endotérmicos a 100ºC y 179,6ºC en su perfil de calorimetría diferencial de barrido a la velocidad de calentamiento de 2ºC por minuto

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una nueva forma polimórfica de lamivudina, a formulaciones farmacéuticas de la misma.

Antecedentes de la invención 5

Lamivudina (I) (n.º CAS 134678-17-4) se conoce químicamente como (2R-cis)-4-amino-1-[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]-2(1H)-pirimidinona, también conocida como (-)-cis-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona

Lamivudina es un inhibidor de la transcriptasa inversa usado en el tratamiento de la infección por VIH 10 sola o en combinación con otra clase de fármacos anti-VIH.

Lamivudina está disponible comercialmente en una composición farmacéutica con el nombre comercial EPIVIR® comercializado por GlaxoSmithKine y está cubierta con el documento US 5047407.

El documento US 5047407 reivindica derivados de 1,3-oxatiolano, sus isómeros geométricos y ópticos y mezclas de los mismos. La patente también da a conocer la preparación de isómeros cis y trans de derivados de 15 1,3-oxatiolano 2,5-sustituidos.

El documento US 5905082 describe dos modificaciones polimórficas de lamivudina, concretamente las formas I y II. Los cristales de la forma 1 son varillas cortas o agujas delgadas y largas con el sistema cristalino ortorrómbico. La forma 1 es un hidrato de lamivudina que consiste en una molécula de agua por cinco moléculas de lamivudina. Esta forma se funde a 146ºC (Journal of Chem. Soc., Perkin Trans. 2, página 2655 (1997)). El 20 termograma de DSC (la velocidad de calentamiento: 2ºC/min.) de esta forma muestra en primer lugar una endoterma a 123,6ºC seguida por una exoterma a 128ºC, finalmente otra endoterma a 179,6ºC. Esta segunda endoterma se debe a la conversión de la forma cristalina I en la forma II, de ahí que la forma 1 es una forma cristalina metaestable.

Sin embargo con la velocidad de calentamiento de 100ºC/min., la forma I muestra una única endoterma a 146ºC, que es su punto de fusión. El TGA muestra una pérdida de peso pronunciada en una sola etapa del 2%. 25

La forma I según el documento US 5905082 se prepara calentando una suspensión de 64,8 g de lamivudina en 200 ml de agua a 45ºC para dar una disolución y enfriando la disolución hasta 30ºC. El producto cristaliza como una masa que no puede agitarse. La división adicional de esta masa y su enfriamiento hasta 10ºC con agitación y posteriormente filtración y secado a 45ºC durante 24 horas proporciona cristales de la forma I.

Los cristales de la forma II según se dan a conocer en el documento US 5905082 son de forma 30 bipiramidal con el sistema cristalino tetragonal. Es una forma anhidra de lamivudina. Esta forma se funde a 177ºC (Journal of Chem. Soc., Perkin Trans. 2, página 2655 (1997)). El termograma de DSC de esta forma a todas las velocidades de barrido muestra un único pico de endoterma a 177ºC. La forma II es una forma cristalina estable de lamivudina y se reivindica en el documento US 5905082.

La forma II según el documento US 5905082 se prepara mediante el siguiente procedimiento: se calienta 35 una suspensión de 10 g de lamivudina en 200 ml de alcohol metilado industrial a reflujo para obtener una disolución transparente. Se filtra la disolución mientras está caliente; se destila la mitad de la cantidad del disolvente del filtrado, entonces se detiene el calentamiento y se siembra la disolución concentrada con cristales auténticos de la forma II. Entonces se enfría la disolución sembrada desde 80ºC hasta 25ºC durante una hora. La formación de cristales comienza a 79ºC. El enfriamiento adicional de la suspensión hasta 15ºC y la agitación durante una hora, 40 filtración, lavado con IMS y secado proporciona los cristales de la forma II.

La forma cristalina I tiene una propiedad de flujo inferior y también menor densidad aparente, lo que produce un problema al manipular el producto durante la formulación. En vista de la bibliografía citada anteriormente en el presente documento la forma I de lamivudina también experimenta estos problemas de estabilidad. Por tanto, es deseable desarrollar una forma cristalina de lamivudina que tiene estabilidad mejorada y también biodisponibilidad comparable si no mejor. 5

Cuando se preparan como una suspensión en agua tanto la forma cristalina I como la II se convierten en otra forma polimórfica aún no notificada en la bibliografía, lo que no es realmente una característica deseable para las prácticas de fabricación. La forma I se convierte en la forma II durante la operación de molienda y formulación y debido a esto la invención realizada en el documento US 5905082 para obtener la forma II, usó un polimorfo termodinámicamente estable para la formulación. 10

Los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que lamivudina también puede obtenerse en una tercera forma cristalina (a continuación en el presente documento forma III), que no sólo tiene un difractograma de rayos X de polvo diferenciado sino que tiene también una difracción de rayos X de monocristal completamente diferente en comparación con la forma I y II.

15

Objetos de la invención

Por tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar una forma de hemihidrato cristalino novedosa de lamivudina con mejor propiedad de flujo y densidad aparente, que permita tener una formulación sin ninguna dificultad.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar una forma de hemihidrato cristalino novedosa de 20 lamivudina con la velocidad de disolución comparable con las formas polimórficas notificadas de lamivudina.

Aún otro objeto de la presente invención es proporcionar una forma cristalina novedosa de lamivudina que es estable durante la granulación en húmedo usando agua como disolvente de granulación, garantizando de ese modo la estabilidad física de la forma de administración sólida terminada.

Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la preparación de 25 hemihidrato cristalino novedosos de lamivudina usando el disolvente respetuoso con el medio ambiente “agua”.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar formas de dosificación farmacéuticas adecuadas de hemihidrato cristalino novedoso de lamivudina solo o en combinación con otros agentes anti-VIH.

Sumario de la invención

Por tanto, en la presente invención se proporciona un hemihidrato cristalino (forma III) de lamivudina que 30 tiene una difracción de rayos X de polvo y de monocristal característica tal como se muestra en las figuras 1 y 16 con valores de 2 característicos tal como se facilitan en la tabla III.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un método para la formación de la forma III disolviendo lamivudina en agua a 45ºC, entonces enfriando la disolución transparente hasta 30ºC, opcionalmente sembrando con cristales de la forma III y enfriando adicionalmente hasta 10ºC a la velocidad que oscila desde 35 0,5ºC/min. hasta 3,5ºC/min., aislando los cristales mediante filtración, opcionalmente lavando con alcohol y secando a 45 - 55ºC.

Descripción de la invención

Tal como se mencionó anteriormente, tanto los polimorfos de la forma I como de la forma II cuando se preparan como una suspensión en agua se convierten en la forma polimórfica III, que resulta ser 40 termodinámicamente estable y no experimentan ningún cambio en la estructura cristalina durante la molienda.

Se ha descubierto que esta forma cristalina tiene mejor propiedad de flujo y mayor densidad aparente en comparación con las formas notificadas en la bibliografía.

El estudio adicional con difracción de rayos X de monocristal revela que es una forma de hemihidrato (cuatro moléculas de lamivudina con dos moléculas de agua) de lamivudina. Este producto se funde a 176 - 177ºC. 45 El termograma de DSC (a la velocidad de calentamiento = 2ºC/min.) muestra el primer pico de endoterma (H = 16,61 J/g) a 100ºC y el segundo pico de endoterma (H = 101,68 J/g) a 179,6º. Se ha descubierto que esta forma cristalina es estable y tiene mejor propiedad de flujo que la forma 1, y se ha descubierto que tiene una biodisponibilidad comparable.... [Seguir leyendo]

1. Forma cristalina novedosa de (-)-cis-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona en forma de cristales monoclínicos que tienen picos de difracción de rayos X de polvo a un valor de 2 de 5,50, 7,60, 9,00, 9,62, 10,98, 11,97, 12,52, 12,81, 13,52, 15,19, 15,71, 15,94, 16,57, 16,72, 17,11, 17,57, 17,98, 18,30, 19,26, 19,68, 20,37, 21,04, 22,00, 22,86, 23,40, 23,70, 24,04, 24,68, 25,15, 26,97, 27,70, 28,74, 30,35, 30,60, 31,94, 33,25  0,2; y que tienen picos endotérmicos a 100ºC y 179,6ºC en su perfil de 5 calorimetría diferencial de barrido a la velocidad de calentamiento de 2ºC por minuto.

2. Forma cristalina según la reivindicación 1, que tiene un pico endotérmico entre 115 y 130ºC en su perfil de calorimetría diferencial de barrido a una velocidad de calentamiento de 100ºC por minuto.

3. Forma cristalina según la reivindicación 1, que muestra una pérdida de peso del 4 al 4,5% entre las temperaturas de 80º y 140º en el análisis termogravimétrico. 10

4. Procedimiento para la preparación de cristales monoclínicos de (-)-cis-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona según la reivindicación 1, que comprende disolver lamivudina en agua a 45ºC, luego enfriar lentamente la disolución con agitación, opcionalmente sembrar con cristales puros de (-)-cis-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona en forma de cristales monoclínicos que tienen picos de difracción de rayos X de polvo a un valor de 2 de 5,50, 7,60, 9,00, 9,62, 10,98, 11,97, 15 12,52, 12,81, 13,52, 15,19, 15,71, 15,94, 16,57, 16,72, 17,11, 17,57, 17,98, 18,30, 19,26, 19,68, 20,37, 21,04, 22,00, 22,86, 23,40, 23,70, 24,04, 24,68, 25,15, 26,97, 27,70, 28,74, 30,35, 30,60, 31,94, 33,25  0,2; y que tienen picos endotérmicos a 100ºC y 179,6ºC en su perfil de calorimetría diferencial de barrido a una velocidad de calentamiento de 2ºC por minuto a 30ºC, separar la forma cristalina de las aguas madres, opcionalmente lavar con disolvente orgánico y secar el producto. 20

5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que la velocidad de enfriamiento está en el intervalo de 0,5ºC/min a 3,5ºC/min.

6. Procedimiento para la preparación de cristales monoclínicos de (-)-cis-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona según la reivindicación 1, que comprende agitar la forma cristalina I o la forma cristalina II de lamivudina en agua a una temperatura de entre 20 y 45ºC, luego enfriar lentamente la 25 mezcla con agitación, separar la forma cristalina de las aguas madres, opcionalmente lavar con disolvente orgánico y secar el producto.

7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que el disolvente orgánico empleado para lavar los cristales se selecciona de alcoholes alifáticos C1 a C4 y es preferiblemente etanol.

8. Composición farmacéutica en forma unitaria de dosificación sólida que comprende una cantidad 30 terapéuticamente eficaz de (-)-cis-4-amino-l-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona en forma cristalina monoclínica según la reivindicación 1, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Composición farmacéutica útil para tratar infecciones por VIH en seres humanos que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT) y (-)-cis-4-amino-35 1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H-)pirimidin-2-ona en forma cristalina monoclínica según la reivindicación 1, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 9, en forma de administración oral, preferiblemente en comprimido o en forma de cápsula.

11. Composición farmacéutica según la reivindicación 9, para su uso en el tratamiento de infecciones por VIH 40 en seres humanos, comprendiendo dicha composición 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT) y (-)-cis-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona en forma cristalina monoclínica según la reivindicación 1, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. Composición farmacéutica según la reivindicación 11, en el que la administración es secuencial o simultánea. 45

13. Composición farmacéutica según la reivindicación 12, en la que la administración es oral, preferiblemente en comprimido o en forma de cápsula.

14. Forma cristalina novedosa de (-)-cis-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona en forma de cristales monoclínicos según la reivindicación 1, para su uso como medicamento.

15. Forma cristalina novedosa de (-)-cis-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona en 50 forma de cristales monoclínicos según la reivindicación 1, para el tratamiento de infecciones por VIH en seres humanos.