Inhibidores de fosfatidilinositol 3-cinasa.

Compuesto de fórmula I **Fórmula**

en forma libre o de sal,

en la que

R1 es -CO-NRxRy, en la que Rx y Ry junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo N-heterocíclico de 5 a 12 miembros sustituido o no sustituido que incluye opcionalmente uno o más heteroátomos de anillo seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre, en la que los sustituyentes opcionales se seleccionan de hidroxilo, -SO2CH3 o aminocarbonilo;

R2 es alquilo C1-C3;

Y es carbono o nitrógeno; y

R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, hidroxilo, ciano, amino, carboxilo, (alquil C1-C8)-sulfanilo, (alquil C1-C8)-sulfinilo, (alquil C1-C8)-sulfonilo, -SO2NH2, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, amino-alquilo C1-C8, amino- alcoxilo C1-C8, (alquil C1-C8)-aminocarbonilo, di(alquil C1-C8)-aminocarbonilo, di(alquil C1-C8)-amino-alquilo C1-C8, di(alquil C1-C8)-amino-alcoxilo C1-C8, (acil C1-C8)-amino, aminocarbonilo, (alcoxi C1-C8)-carbonilo, carboxi-alquilo C1- C8, carboxi-alcoxilo C1-C8, un carbociclo C3-C15, un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos de anillo seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre, (alquil C1-C8)-amino o di(alquil C1-C8)-amino, estando cada uno opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, di(alquil C1-C8)-amino o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos de anillo seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre, o alcoxilo C1-C8 opcionalmente sustituido con un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos de anillo seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre.

Inhibidores de fosfatidilinositol 3-cinasa

La presente invención se refiere a compuestos orgánicos, a su preparación y a su uso como productos farmacéuticos.

El documento US 4649146 describe derivados de tiazol, que se consideran útiles en el tratamiento de úlceras.

El documento WO 01/17995 los derivados de tiazol que se consideran que son inhibidores de la tirosina cinasa útiles en el tratamiento de, entre otros, enfermedades inflamatorias.

En un primer aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I

en forma libre o de sal, en la que

R1 es -CO-NRxRy, en la que Rx y Ry junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo A/-heterocíclico de 5 a 12 miembros sustituido o no sustituido que incluye opcionalmente uno o más heteroátomos de anillo seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre, en la que los sustituyentes opcionales se seleccionan de hidroxilo, -SO2CH3 o aminocarbonilo;

R2 es alquilo C1-C3;

Y es carbono o nitrógeno; y

R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, hidroxilo, daño, amlno, carboxllo, (alquil Ci-C8)-sulfanilo, (alquil CrC8)-sulfinilo, (alquil Ci-C8)-sulfonilo, -S02NH2, alquilo Ci-C8, haloalqullo CrC8, ammo-alquilo Ci-C8, amino- alcoxilo Ci-C8, (alquil Ci-C8)-aminocarbonilo, di(alquil Ci-C8)-aminocarbonllo, dl(alqull Ci-C8)-amino-alquilo Ci-C8, di(alquil Ci-C8)-amino-alcoxilo Ci-C8, (acil Ci-C8)-amino, aminocarbonilo, (alcoxl Ci-C8)-carbonilo, carboxi-alquilo C-i- C8, carboxi-alcoxilo Ci-C8, un carbociclo C3-C15, un anillo heterocícllco de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos de anillo seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre, (alquil Ci-C8)-amino o di(alquil Ci-C8)-amino, estando cada uno opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, di(alquil Ci-C8)-amino o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos de anillo seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre, o alcoxilo Ci-C8 opcionalmente sustituido con un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos de anillo seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre.

Los términos usados en la memoria descriptiva tienen los siguientes significados:

"Opcionalmente sustituido" tal como se usa en el presente documento significa que el grupo al que se hace referencia puede estar sustituido en una o más posiciones con uno cualquiera o cualquier combinación de los radicales enumerados a continuación.

"Aminocarbonilo" tal como se usa en el presente documento indica amino unido a través del átomo de nitrógeno a un grupo carbonilo.

"Halógeno" o "halo" tal como se usa en el presente documento puede ser flúor, cloro, bromo o yodo; preferiblemente es flúor o cloro.

"Alquilo Ci-C8" tal como se usa en el presente documento indica alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. Preferiblemente, alquilo C-i-C8 es alquilo C1-C4.

"Grupo carbocíclico C3-C15" tal como se usa en el presente documento indica un grupo carbocíclico que tiene 3 a 15 átomos de carbono de anillo, por ejemplo un grupo monocíclico, o bien cicloalifático, tal como un cicloalquilo C3-C8,

por ejemplo ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo, o bien aromático tal como fenilo, o un grupo bicíclico tal como biciclooctilo, biciclononilo incluyendo indanilo e indenilo, y biciclodecilo incluyendo naftilo. Preferiblemente, el grupo carbocíclico C3-C15 es un grupo carbocíclico C3-C10, por ejemplo ciclopropilo, fenilo o naftilo. El grupo carbocíclico C3-C15 puede estar sustituido o no sustituido. Los sustituyeles preferidos incluyen halo, ciano, amino, nitro, carboxilo, alquilo Ci-C8, halo-alquilo Ci-C8, alcoxilo C-i-Cs, (alquil Ci-C8)-carbonilo, (alquil C-i-Csj-sulfonilo, - SO2NH2, un grupo carbocíclico C3-C15 y un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre.

"Cicloalquilo C3-C8" tal como se usa en el presente documento indica cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono de anillo, por ejemplo un grupo monocíclico tal como un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más, habitualmente uno o dos, grupos alquilo C1-C4, o un grupo bicíclico tal como bicicloheptilo o biciclooctilo. Preferiblemente, "cicloalquilo C3-C8" es cicloalquilo C3-C5, es decir, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo.

"(Alquil Ci-C8)-sulfanilo" (o "(alquil Ci-Cs)-tio") tal como se usa en el presente documento indica alquilo C-i-Cs tal como se definió anteriormente en el presente documento unido a -S-. Preferiblemente, (alquil C-i-Csj-sulfanilo es (alquil Ci-C4)-sulfan¡lo, especialmente metilsulfanilo.

"(Alquil Ci-C8)-sulfin¡lo" tal como se usa en el presente documento indica alquilo CrC8 tal como se definió anteriormente en el presente documento unido a -S(=0)-. Preferiblemente, (alquil Ci-C8)-sulfinilo es (alquil C1-C4)- sulfinilo, especialmente metilsulfinilo.

"(Alquil Ci-C8)-sulfonilo" tal como se usa en el presente documento indica alquilo Ci-C8 tal como se definió anteriormente en el presente documento unido a -SO2-. Preferiblemente, (alquil i-C8)-sulfonilo es (alquil C1-C4)- sulfonilo, especialmente metilsulfonilo".

"Alcoxilo Ci-C8" tal como se usa en el presente documento indica alcoxilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. Preferiblemente, alcoxilo C-i-Cs es alcoxilo C1-C4.

"Haloalquilo Ci-C8" tal como se usa en el presente documento indica alquilo C-i-C8 tal como se definió anteriormente en el presente documento sustituido con uno o más átomos de halógeno, preferiblemente uno, dos o tres átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor o cloro. Preferiblemente, haloalquilo CrC8 es alquilo C1-C4 sustituido con uno, dos o tres átomos de flúor o cloro.

"Arrimo-alquilo Ci-C8" y "amino-alcoxilo Ci-C8" tal como se usan en el presente documento indican amino unido por un átomo de nitrógeno a alquilo Ci-C8 o alcoxilo Ci-C8 respectivamente tal como se definieron anteriormente en el presente documento. Preferiblemente, amino-alquilo Ci-C8 y amino-alcoxilo Ci-C8 son respectivamente amino- alquilo C1-C4 y amino-alcoxilo C1-C4.

"Carboxi-alquilo CrC8" y "carboxi-alcoxilo Ci-C8" tal como se usan en el presente documento indican carboxilo unido por un átomo de carbono a alquilo Ci-C8 o alcoxilo Ci-C8 respectivamente tal como se definieron anteriormente en el presente documento. Preferiblemente, carboxi-alquilo Ci-C8 y carboxi-alcoxilo Ci-C8 son respectivamente carboxi- alquilo C1-C4 y carboxi-alcoxilo C1-C4.

"(Alquil Ci-C8)-carbonilo", "(alcoxi Ci-C8)-carbonilo" y "(haloalquil Ci-C8)-carbonilo" tal como se usan en el presente documento indican alquilo Ci-C8, alcoxilo Ci-C8 o haloalquilo Ci-C8 respectivamente tal como se definieron anteriormente en el presente documento unidos por un átomo de carbono a un grupo carbonilo. Preferiblemente, (alquil Ci-C8)-carbonilo,, (alcoxi Ci-C8)-carbonilo y (haloalquil Ci-C8)-carbonilo son respectivamente (alquil C1-C4)- carbonilo, (alcoxi Ci-C4)-carbonilo y (haloalquil Ci-C4)-carbonilo.

"(Alquil Ci-C8)-amino", "di(alquil Ci-C8)-amino" y "(cicloalquil C3-C8)-amino" tal como se usan en el presente documento indican alquilo Ci-C8, alcoxilo Ci-C8 y cicloalquilo C3-C8 respectivamente tal como se definieron anteriormente en el presente documento unidos por un átomo de carbono a un grupo amino. Los grupos alquilo C-i- C8 en di(alquil Ci-C8)-amino pueden ser iguales o diferentes. Preferiblemente, (alquil Ci-C8)-am¡no, di(alquil Ci-C8)- amino y (cicloalquil C3-C8)-amino son respectivamente (alquil Ci-C4)-amino, di(alquil Ci-C4)-amino y (cicloalquil C3- C5)-amino.

"(Alquil Ci-C8)-aminocarbonilo", "di(alquil Ci-C8)-aminocarbon¡lo" y "(cicloalquil C3-C8)-aminocarbonilo" tal como se usan en el presente documento indican (alquil Ci-C8)-amino, di(alquil Ci-C8)-amino y (cicloalquil C3-C8)-amino respectivamente, tal como se definieron anteriormente en el presente documento unidos por un átomo de nitrógeno al átomo de carbono de un grupo carbonilo. Preferiblemente, (alquil Ci-C8)-aminocarbon¡lo, di(alquil C-i-C8)- aminocarbonilo y (cicloalquil C3-C8)-aminocarbonilo son respectivamente (alquil Ci-C4)-aminocarbonilo, di(alquil C1- C4)-aminocarbonilo y (cicloalquil C3-C5)-aminocarbonilo.

"D¡(alqu¡l Ci-Csj-amlno-alquilo Ci-C8" y "d¡(alqu¡l Ci-C8)-amino-alcoxilo Ci-C8" tal como se usan en el presente documento indican di(alquil Ci-C8) amino tal como se definió anteriormente en el presente documento unido por un átomo de nitrógeno al átomo de carbono de... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula I

en forma libre o de sal, en la que

R1 es -CO-NRxRy, en la que Rx y Ry junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo A/-heterocíclico de 5 a 12 miembros sustituido o no sustituido que incluye opcionalmente uno o más heteroátomos de anillo seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre, en la que los sustltuyentes opcionales se seleccionan de hidroxilo, -SO2CH3 o aminocarbonilo;

R2 es alquilo C1-C3;

Y es carbono o nitrógeno; y

R3y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, hidroxilo, daño, amino, carboxilo, (alquil Ci-C8)-sulfanllo, (alquil Ci-C8)-sulfinilo, (alquil Ci-C8)-sulfonilo, -S02NH2, alquilo Ci-C8, haloalquilo Ci-C8, amino-alquilo Ci-C8, amino- alcoxilo Ci-C8, (alquil Ci-C8)-am¡nocarbonilo, di(alquil Ci-C8)-am¡nocarbon¡lo, d¡(alquil Ci-C8)-amino-alquilo Ci-C8, d¡(alquil Ci-C8)-amino-alcox¡lo Ci-C8, (acil Ci-C8)-amino, aminocarbonilo, (alcoxi Ci-C8)-carbon¡lo, carboxi-alquilo C1- 15 C8, carboxi-alcoxilo Ci-C8, un carbociclo C3-C15, un anillo heterocícllco de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más

heteroátomos de anillo seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre, (alquil Ci-C8)-amlno o di(alquil Ci-C8)-amino, estando cada uno opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, di(alquil Ci-C8)-amino o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos de anillo seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre, o alcoxilo Ci-C8 opcionalmente sustituido con un anillo heterocíclico de 5 ó 6 20 miembros que tiene uno o más heteroátomos de anillo seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el anillo A/-heterocíclico de 5 a 12 miembros está sustituido con hidroxilo, -S02CH3 o aminocarbonilo.

3. Compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que

R1 es -CO-NRxRy, en la que Rx y Ry junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo A/-heterocícllco de 5 a 12 miembros sustituido o no sustituido seleccionado de pirrolidina, morfolino y tetrahidro-imidazo-piridina.

4. Compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que

R1 es -CO-NRxRy, en la que Rx y Ry junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo A/-heterocícllco de 5 a 9 miembros sustituido o no sustituido que incluye opcionalmente uno o más heteroátomos de anillo seleccionados 30 del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre.

5. Compuesto según la reivindicación 1, que también es un compuesto de fórmula XXI

en la que R1, Y, Ra y Rb son tal como se muestran en la siguiente tabla:

6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso como producto farmacéutico.

7. Composición farmacéutica que comprende como principio activo un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en combinación con otra sustancia farmacológica.

9. Compuesto según la reivindicación 8, en combinación con otra sustancia farmacológica que es una sustancia farmacológica antiinflamatoria, broncodilatadora, antihistamínica, descongestionante o antitusiva.

10. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por fosfatidilinositol 3-cinasa.

11. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la fabricación de un medicamento

para el tratamiento de enfermedades respiratorias, alergias, artritis reumatoide, osteoartritis, trastornos reumáticos, psoriasis, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, choque séptico, trastornos proliferativos tales como cáncer, aterosclerosis, rechazo de aloinjerto tras trasplante, diabetes, accidente cerebrovascular, obesidad o reestenosis.

12. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I tal como se define en la reivindicación 1, en 15 forma libre o de sal, que comprende las etapas de:

(A) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II

?

C-v

x II

R3

en la que R2, R1, R4 e Y son tal como se definieron anteriormente en el presente documento y X es halógeno, con un compuesto de fórmula III

s

NH,

'V

i<

III

en la que R1 es tal como se definió anteriormente en el presente documento;

(B) para la preparación de compuestos de fórmula I en los que R3 es un anillo A/-heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos de anillo seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre, hacer reaccionar un compuesto de fórmula I en el que R1, R2, R4 e Y son tal como se definieron anteriormente en el presente documento y R3 es cloro o bromo, con un compuesto de fórmula IV

R8'

NH

IV

en la que R5 y R6 forman juntos un anillo A/-heterocícllco de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos de anillo seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre;

(C) para la preparación de compuestos de fórmula I en los que R3 es (alquil Ci-C8)-amino opcionalmente sustituido con hidroxilo o di(alquil Ci-C8)-amlno, hacer reaccionar un compuesto de fórmula I en el que R1, R2, R4 e Y son tal como se definieron anteriormente en el presente documento y R3 es cloro o bromo, con un compuesto de fórmula V

R7-NH2 V

en la que R7 es alquilo Ci-C8 opclonalmente sustituido con hidroxilo o dl(alqull Ci-C8)-amlno;

(D) para la preparación de compuestos de fórmula I en los que R3 es (alquil Ci-C8)-sulflnllo o (alquil Ci-C8)-sulfonilo, oxidar el (alquil Ci-C8)-sulfanllo o (alquil Ci-C8)-sulflnllo correspondiente respectivamente;

(E) para la preparación de compuestos de fórmula I en los que R3 es dl(alqull Ci-C8)-amlno opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, dl(alqull Ci-C8)-amino o un anillo heterocícllco de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos de anillo seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre, hacer reaccionar el compuesto correspondiente en el que R3 es (alquil Ci-C8)-sulfinilo o (alquil Ci-C8)-sulfonilo con un compuesto de fórmula Xa

R

v

R"

Xa

o una forma protegida del mismo en la que Rm y Rn son independientemente alquilo Ci-C8 opcionalmente sustituido con arrimo, hidroxilo, di(alquil Ci-C8)-amino o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos de anillo seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre;

(F) para la preparación de compuestos de fórmula I en los que R3 es alcoxilo Ci-C8, hacer reaccionar el compuesto correspondiente en el que R3 es (alquil Ci-C8)-sulfinilo con un alcóxido Ci-C8 de metal alcalino;

(G) para la preparación de compuestos de fórmula I en los que R3 es alcoxilo Ci-C8 sustituido con un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos de anillo seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno y azufre, hacer reaccionar el compuesto correspondiente en el que R3 es (alquil Ci-C8)-sulfinilo con un

compuesto de fórmula Xb

HO-V-T2 Xb

en la que V es alquilo C-i-Cs y T2 es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos de anillo seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre en presencia de una base; o

(H) para la preparación de compuestos de fórmula I en los que R3 es ciano, reducir el compuesto correspondiente en

el que R3 es (alquil Ci-C8)-sulfonilo con un cianuro de metal alcalino; y

(ii) eliminar cualquier grupo protector y recuperar el compuesto de fórmula I resultante en forma libre o de sal.

13. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada de choque séptico, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedades proliferativas, aterosclerosis,

rechazo de aloinjerto tras trasplante, accidente cerebrovascular, obesidad, reestenosis, diabetes, enfermedades diarreicas, lesiones por isquemia/reperfusión, retinopatía y estados caracterizados por presión intraocular elevada o secreción de humor acuoso del ojo.

14. Compuesto para su uso según la reivindicación 13, en el que la enfermedad proliferativa es cáncer.