Heteroarilmetil amidas.

Compuestos de la fórmula**Fórmula**

en la que

dos de A1,

A2 o A3 son N y uno de A1, A2 o A3 es CH;

R1 se elige entre el grupo formado por alquilo C1-7,

cicloalquilo C3-7,

cicloalquil-alquilo C3-7-alquilo C1-7,

hidroxi-alquilo C1-7,

alcoxi C1-7-alquilo C1-7,

halógeno-alquilo C1-7,

carbamoil-alquilo C1-7,

alquilcarbonilamino C1-7-alquilo C1-7,

fenil-alquilo C1-7,

heterociclil-alquilo C1-7, cuyo resto heterociclilo está sin sustituir o sustituido por oxo,

heteroaril-alquilo C1-7, cuyo resto heteroarilo está sin sustituir o mono- o disustituido por alquilo C1-7 y fenilo, que está sin sustituir o mono- o disustituido por halógeno;

R2 y R6 con independencia entre sí son hidrógeno o halógeno;

R3 y R5 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, halógeno-alcoxi C1-7 y ciano;

R4 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alcoxi C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, halógeno-alcoxi C1-7 y ciano;

o R4 y R5 junto con los átomos de C a los que están unidos forman un carbociclo de cinco o seis eslabones o un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno, dos o tres heteroátomos elegidos entre el grupo formado por N, O y S, dichos carbociclo o heterociclo están sin sustituir o sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, halógeno-alcoxi C1-7 y ciano;

R7 y R7' con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-7;

R8 es un grupo heteroarilo de cinco o seis eslabones que contiene uno, dos o tres heteroátomos elegidos entre el grupo formado por N, O y S, dicho grupo heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7 y cicloalquilo C3-7;

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Heteroarilmetil amidas

La presente invención se refiere a compuestos de heteroarilmetilamida, que son agentes que elevan el colesterol HDL, a su obtención, composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización como sustancias terapéuticamente activas.

En particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I

en la que A1, A2, A3 y de R1 a R8 tienen los significados definidos a continuación, a su formas isómeras y a sus sales farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos de la invención son agentes que aumentan el colesterol HDL y por ello pueden utilizarse para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades y trastornos, tales como la dislipidemia, la aterosclerosis y las enfermedades cardiovasculares.

La aterosclerosis y su enfermedad cardiaca coronaria asociada es la principal causa de mortalidad en el mundo industrializado. Se ha demostrado que el riesgo de desarrollar una enfermedad cardiaca coronaria guarda una relación estrecha con ciertos niveles de lípidos en el plasma. En la sangre, las lipoproteinas transportan los lipidos. La estructura general de las lipoproteinas consta de un núcleo de lípidos neutros (triglicéridos y ésteres de colesterol) y un forro de lípidos polares (fosfolípidos y colesterol sin esterificar). Hay 3 clases diferentes de lipoproteinas del plasma, que tienen diferentes contenidos de lípidos de núcleo: la lipoproteína de baja densidad (LDL), que es rica en ésteres de colesterilo (CE); la lipoproteína de alta densidad (HDL), que es también rica en ésteres de colesterilo (CE); y la lipoproteína de densidad muy alta (VLDL), que es rica en triglicéridos (TG). Las diferentes lipoproteinas pueden separarse en base a su diferente densidad de flotación o diferentes tamaños.

Los niveles elevados de colesterol LDL (LDL-C) y de triglicéridos guardan una relación positiva, mientras que los niveles elevados de colesterol HDL (HDL-C) guardan una relación negativa con el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares.

No existen terapias plenamente satisfactorias para elevar el nivel de HDL. La niacina puede aumentar significativamente el HDL, pero han surgido serios problemas de tolerancia, que reducen su aceptación. Los fibratos y los inhibidores de la reductasa HMG-CoA aumentan el HDL pero solo moderadamente (10-12 %). De ello resulta una demanda médica significativa no satisfecha de un agente que sea bien tolerado y que pueda elevar significativamente los niveles del HDL en el plasma.

Por tanto, los agentes que aumentan el nivel del colesterol HDL pueden ser útiles como medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de la aterosclerosis, la enfermedad vascular periférica, la dislipidemia, la hiperbetalipoproteinemia, la hipoalfalipoproteinemia, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia congénita, los trastornos cardiovasculares, la angina de pecho, la isquemia, la isquemia cardíaca, la apoplejía, el infarto de miocardio, la lesión de reperfusión, la restenosis angioplásica, la hipertensión y las complicaciones vasculares de la diabetes, la obesidad o la endotoxemia.

Además, los agentes que elevan el colesterol HDL pueden utilizarse en combinación con otro compuesto, dicho compuesto es un inhibidor de la reductasa HMG-CoA, un inhibidor de la secreción de la proteína de transferencia microsómica de triglicéridos (MTP)/ApoB, un activador PPAR, un inhibidor de reabsorción de ácidos biliares, un inhibidor de la proteína de transferencia de ésteres colesterilo (CETP), un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de la síntesis de colesterol, un fibrato, la niacina, preparaciones que contienen la niacina u otros agonista de HM74a, una resina de intercambio iónico, un antioxidante, un inhibidor de ACAT o un secuestrante de ácidos biliares.

Es, pues, objeto de la presente invención proporcionar un compuesto que sea un potente agente que aumente el nivel de colesterol HDL. Ahora se ha encontrado que el compuesto de la fórmula I de la presente invención es muy útil para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que pueden tratarse con agentes que elevan el colesterol HDL, es decir, el compuesto de la fórmula I es especialmente útil para el tratamiento y/o la prevención de la dislipidemia, la aterosclerosis y las enfermedades cardiovasculares. Es también objeto de la presente invención

proporcionar un compuesto que, en las concentraciones terapéuticamente activas que elevan el nivel del HDL, no interaccione con el receptor del CB1. Esto se debe a que los llgandos del receptor del CB1 pueden poner en entredicho la utilidad terapéutica de los agentes que elevan el colesterol HDL, ya que tanto los agonistas como los antagonistas del receptor del CB1 tienen el potencial de producir efectos secundarios.

La WO 2010/051188 describe heteroarilmetilnicotinamidas como antagonistas receptores de P2X3 útiles en el tratamiento del dolor. En la WO 2011/029827 se describe la 5-(3,4-dicloro-fenil)-N-(2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2,2,2- trifluoro-etoxi)-nitocinamida y su empleo como agente que eleva el nivel de colesterol HDL. La W02009/121740 se refiere a derivados de 2-trifluorometilnicotinamida como agentes que elevan el nivel de colesterol HDL y la WO 2009/121741 se refiere a derivados de amida del ácido carboxílico como agentes que elevan el nivel de colesterol HDL. Además en la WO 2008/040649 se describen también derivados de piracin-2-carboxamida como agonistas receptores de CB2 canabinoide útiles para el tratamiento de trastornos relacionados con inflamación y en la WO 2007/147746 como antagonistas receptores del CB1 útiles para el tratamientio de obesidad o diabetes tipo 2. La WO 2006/106054 se refiere a derivados de piridin-3-carboxamida como agonistas inversos del CB1 y en la WO 03/051850 se describen ciertos compuestos de piracincarboxamida como moduladores de CB1.

Descripción detallada de la invención

A menos que se indique otra cosa, se establecen las siguientes definiciones para ilustrar y delimitar el significado y el alcance de los diferentes términos empleados para describir esta invención.

En esta descripción, el término "inferior" se emplea para indicar un grupo que contiene de uno a siete átomos de carbono, con preferencia de uno a cuatro.

El término "alquilo", solo o en combinación con otros grupos, indica un resto hidrocarburo alifático saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene de uno a veinte átomos de carbono, con preferencia de uno a dieciséis átomos de carbono, en particular de uno a diez átomos de carbono.

El término "alquilo Inferior" o "alquilo C1.7", solo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, de 1 a 7 átomos de carbono, en particular un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, de 1 a 6 átomos de carbono y más en especial un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo C1.7 de cadena lineal o ramificada son el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ¡sobutllo, tert-butilo, los isómeros del pentilo, los isómeros del hexilo y los isómeros del heptilo, en particular el etilo, propilo, Isopropilo y tert-butilo.

El término "alcoxi inferior" o "alcoxi C1.7" indica un grupo R-O-, en el que R es alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado definido previamente. Los ejemplos de grupos alcoxi inferior son el metoxi, etoxi, n- propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y tert-butoxi, en particular el metoxi.

El término "alcoxi-alquilo inferior" o "(alcoxi Ci.7)-alquilo Ci_7" indica un resto alquilo inferior ya definido previamente, que está mono- o multi-sustituido por un grupo alcoxi inferior ya definido antes. Los ejemplos de restos alcoxi-alquilo inferior son p.ej.- CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3 y los grupos mencionados específicamente en los ejemplos. De modo más especial, el alcoxi-alquilo inferior es el metoxietilo.

El término "hidroxialquilo inferior" o "hidroxi-alquilo Ci_7" indica un resto alquilo inferior ya definido antes, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del resto alquilo inferior se ha reemplazado por un grupo hidroxi. Son de un interés especial los grupos hidroxialquilo C3-7. Los ejemplos de grupos hidroxialquilo inferior son el 2-hidroxi- butilo, 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo y los grupos mencionados específicamente en los ejemplos.

El término "cicloalquilo" o "cicloalquilo C3.7" indica un resto carbocíclico saturado que contiene de 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, más en especial el ciclopropilo.

El término "cicloalquilalquilo inferior" o "cicloalquilo... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula

en la que

dos de A1, A2 o A3 son N y uno de A1, A2 o A3 es CH;

R1 se elige entre el grupo formado por alquilo C1.7, clcloalqullo C3.7,,

clcloalqull-alquilo C3_7-alquilo Ci_7, hldroxl-alqullo C1-7, alcoxl Ci.7-alquilo C1.7, halógeno-alquilo C1.7, carbamoll-alquilo C1.7, alqullcarbonilamino Ci_7-alquilo Ci_7, fenll-alqullo Ci_7,

heterociclil-alquilo Ci_7, cuyo resto heterociclilo está sin sustituir o sustituido por oxo, heteroaril-alquilo Ci_7, cuyo resto heteroarilo está sin sustituir o mono- o disustituido por alquilo C1.7 y fenilo, que está sin sustituir o mono- o disustituido por halógeno;

R2 y R6 con independencia entre sí son hidrógeno o halógeno;

R3 y R5 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1.7, alcoxi C1.7, halógeno, halógeno-alquilo C-|.7, halógeno-alcoxi Ci.7 y ciano;

R4 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alcoxi Ci_7, halógeno, halógeno-alquilo C1.7, halógeno-alcoxi C1.7 y ciano;

o R4 y R5 junto con los átomos de C a los que están unidos forman un carbociclo de cinco o seis eslabones o un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno, dos o tres heteroátomos elegidos entre el grupo formado por N, O y S, dichos carbociclo o heterociclo están sin sustituir o sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo Ci.7l alcoxi Ci_7, halógeno, halógeno-alquilo Ci_7, halógeno-alcoxi Ci_7 y ciano;

R7 y R7 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo Ci_7;

R8 es un grupo heteroarilo de cinco o seis eslabones que contiene uno, dos o tres heteroátomos elegidos entre el

grupo formado por N, O y S, dicho grupo heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1.7, alcoxi C1.7, halógeno, halógeno-alquilo

Ci_7 y cicloalquilo C3_7; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en los que R1 es cicloalquilo C3.7-alquilo C1.7 o halogen- alquilo Ci-7.

3. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 2, en los que R2 y R6 son hidrógeno.

4. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en los que R3 y R5 son hidrógeno.

5. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en los que R4 es halógeno.

6. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en los que R7 y R7 son hidrógeno.

7. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en los que R8 es un resto heteroarilo de cinco eslabones que contiene uno, dos o tres heteroátomos elegidos entre el grupo formado por N, O y S, dicho resto heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1.7, alcoxi C1.7, halógeno, halógeno-alquilo Ci_7 y cicloalquilo C3.7.

8. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 a 7, en los que el resto heteroarilo de cinco eslabones se elige entre el grupo formado por oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, tiazolilo y [1,2,4]oxa-diazolilo, dicho resto heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C-i_7, alcoxi C1.7, halógeno, halógeno-alquilo C1.7 y cicloalquilo C3_7.

9. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, elegidos del grupo constituido por (3-trifluorometil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-amida del ácido 4-(4-cloro-fenil)-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirimidin-2- carboxilico,

(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-amida del ácido 4-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropilmetoxi-pirimidin-2-carboxilico, (3-trifluorometil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-piridacin-3-carboxilico, (3-trifluorometil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-amida del ácido 4-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropilmetoxi-pirimidin-2- carboxilico, 5-(4-clorofenil)-N-((3-metoxiisoxazol-5-il)metil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridacin-3-carboxamida, (S)-5-(4-clorofenil)-N-((3-metoxiisoxazol-5-il)metil)-6-(1,1,1-trifluoropropan-2-iloxi)piridacin-3-carboxamida, 4-(3,4-diclorofenil)-N-((3-metoxiisoxazol-5-il)metil)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-2-carboxamida, (S)-6-(4-clorofenil)-N-((3-metoxiisoxazol-5-il)metil)-5-(1,1,1-trifluoropropan-2-iloxi)piracin-2-carboxamida, (S)-4-(4-clorofenil)-N-((3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)-5-( 1,1,1 -trifluoropropan-2-iloxi)pirimidin-2- carboxamida,

(S)-6-(4-clorofenil)-N-((3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)-5-(1,1,1 -trifluoropropan-2-iloxi)piracin-2- carboxamida,

(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridacin-3- carboxilico,

(5-isopropil-isoxazol-3-ilmetil)-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridacin-3-carboxilico, (3-isopropil-isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridacin-3-carboxilico, (3-isopropil-isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 4-(4-cloro-fenil)-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirimidin-2-carboxilico, (3-trifluorometil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridacin-3- carboxilico,

(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-amidadel ácido 5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridacin-3-carboxilico, (3-ciclopropil-isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridacin-3-carboxilico, (3-trifluorometil-isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridacin-3-carboxilico, (3-trifluorometil-isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 4-(4-cloro-fenil)-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirimidin-2-carboxilico, (3-trifluorometil-isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 4-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropilmetoxi-pirimidin-2-carboxilico, (2-tert-butil-thiazol-4-ilmetil)-amidadel ácido 5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridacin-3-carboxilico, (5-trifluorometil-isoxazol-3-ilmetil)-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridacin-3-carboxilico, (S)-4-(4-clorofenil)-N-((3-(trifluorometil)isoxazol-5-il)metil)-5-(1,1,1-trifluoropropan-2-iloxi)pirimidin-2-carboxamida, (S)-6-(4-clorofenil)-N-(piridin-2-ilmetil)-5-(1,1,1-trifluoropropan-2-iloxi)piracin-2-carboxamida, o sus sales farmacéuticamente aceptables.

10. Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

11. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 10 para el uso en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que pueden tratarse con agentes que elevan el nivel de colesterol HDL, en particular la aterosclerosis, la enfermedad vascular periférica, la dislipidemia, la hiperbetalipoproteinemia, la hipoalfalipoproteinemia, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia congénita, los

trastornos cardiovasculares, la angina de pecho, la isquemia, la isquemia cardíaca, la apoplejía, el infarto de miocardio, la lesión de reperfusión, la restenosis angioplásica, la hipertensión y las complicaciones vasculares de la diabetes, la obesidad o la endotoxemia.

12. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9 para el uso como medicamento.

13. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9 para el uso en el tratamiento

y/o profilaxis de la aterosclerosis, la enfermedad vascular periférica, la dislipidemia, la hiperbetalipoproteinemia, la hipoalfalipoproteinemia, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia congénita, los

trastornos cardiovasculares, la angina de pecho, la Isquemia, la isquemia cardíaca, la apoplejía, el infarto de

miocardio, la lesión de reperfusión, la restenosis angioplásica, la hipertensión y las complicaciones vasculares de la diabetes, la obesidad o la endotoxemia.

14. El uso de los compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9 para la

fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y/o profilaxis de la aterosclerosis, la enfermedad vascular periférica, la dislipidemia, la hiperbetalipoproteinemia, la hipoalfalipoproteinemia, la hipercolesterolemia, la

hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia congénita, los trastornos cardiovasculares, la angina de pecho, la isquemia, la isquemia cardíaca, la apoplejía, el infarto de miocardio, la lesión de reperfusión, la restenosis angioplásica, la hipertensión y las complicaciones vasculares de la diabetes, la obesidad o la endotoxemia, en particular para el tratamiento y/o profilaxis de la dislipidemia, aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares.

15. Un proceso para la obtención de compuestos de la fórmula I definidos en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, dicho proceso que consiste en condensar un compuesto de la fórmula

R5

en la que A1, A2, A3 y de R1 a R6 tienen los significados definidos en la reivindicación 1, con una amina de la fórmula

h2n

R

III

en la que R7, R7 y R8 tienen los significados definidos en la reivindicación 1, con intervención de un agente de condensación, en medio básico,

y, si se desea, convertir el compuesto resultante de la fórmula I en una de sus sales farmacéuticamente aceptables.