Formulaciones orales de película que comprenden dapoxetina y tadalafilo.

Una formulación oral de película de dapoxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y tadalafilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

que comprende al menos un edulcorante.

Formulaciones orales de película que comprenden dapoxetina y tadalafilo

Campo técnico

La presente invención se refiere a una formulación que comprende una combinación de dapoxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y tadalafilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también se refiere a un procedimiento para preparar esta formulación y al uso de la misma en el tratamiento de la eyaculación precoz en relación con la disfunción eréctil.

Antecedentes de la invención

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) se usan en la profilaxis a largo plazo de muchos tipos de depresión, incluyendo el tipo endógeno, depresión recurrente, y en el tratamiento de trastornos obsesivo-compulsivos, crisis de angustia, fobias sociales, y la enfermedad bulimia nerviosa. La dapoxetina, que fue divulgada por primera vez en la publicación de patente europea EP 0288188 B1, es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina. La dapoxetina se usa para el tratamiento de la depresión y la eyaculación precoz y tiene la estructura química mostrada en la fórmula I. Adicionalmente, la dapoxetina fue aprobada en Suiza y en Finlandia para su uso en el tratamiento de la eyaculación precoz.

** (Ver fórmula) **

Después de la administración por vía oral, la dapoxetina se absorbe rápidamente y entra rápidamente en la circulación sanguínea uniéndose casi completamente a las proteínas del plasma. Por lo tanto, logra la concentración plasmática máxima (Cmáx) en 1 hora después de su administración por vía oral. Los comprimidos de dapoxetina administrados por vía oral están disponibles comercialmente con el nombre Priligy®, que comprende 30mg o 60 mg de clorhidrato de dapoxetina por comprimido, así como excipientes, incluyendo lactosa monohidratada, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, sílice coloidal anhidra, estearato de magnesio, hipromelosa, dióxido de titanio (E171) , triacetina, óxido de hierro negro (E172) y óxido de hierro amarillo.

El problema que se encuentran con mayor frecuencia en las formulaciones de dapoxetina por vía oral es el sabor amargo de las mismas. Los comprimidos se han recubierto típicamente con los agentes de recubrimiento, y se han usado las mezclas de edulcorantes o resinas de intercambio catiónico para enmascarar el sabor amargo.

Por otra parte, los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (inhibidor de la PDE5) se usan en el tratamiento de la disfunción eréctil (DE) . Los inhibidores de la PDE5 bloquean la enzima fosfodiesterasa de una manera selectiva y eficaz, incrementado así el nivel de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) en las células musculares lisas del cuerpo cavernoso. Los inhibidores de la PDE5 usados con mayor frecuencia son avanafilo, lodenafilo, mirodenafilo, sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo, y udenafilo. El tadalafilo es un inhibidor de PDE5 usado en el tratamiento de la DE e hipertensión arterial pulmonar (HAP) . Tiene una semivida más larga en comparación con otros inhibidores de la PDE5 (media, 17, 5 horas) . La designación química del tadalafilo es (6R-trans) -6- (1, 3-benzodioxol-5-il) -2, 3, 6, 7, 12, 12a-hexahidro-2-metil-pirazino[1', 2':1, 6]pirido[3, 4-b]indol-1, 4-diona, con la estructura química ilustrada a continuación en la fórmula II.

** (Ver fórmula) **

Fórmula II: tadalafilo

Las formulaciones que comprenden la combinación de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina con inhibidores de la PDE5 son conocidas en la técnica anterior. La publicación de patente WO03000343, por ejemplo, divulga el uso de la formulación que comprende inhibidores de la fosfodiesterasa y dapoxetina. Por otra parte, MJ. Dresser et ál. afirmó que la dapoxetina, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, no tiene interacciones farmacéuticas con los inhibidores de la PDE5 y se puede usar para el tratamiento de la eyaculación precoz (Int J Impot Res. 2006 Jan-Feb;18 (1) :104-10) .

Ya son conocidas varias formulaciones y procedimientos para preparar formulaciones orales de película. Sin embargo, en lo referente a la administración por vía oral, las formulaciones orales de película se han convertido en un asunto con importancia creciente en términos de cumplimiento terapéutico del paciente en comparación con las formas de dosificación sólidas convencionales, tales como cápsulas y comprimidos. Este problema es más importante en términos de pacientes que tienen dificultad en la deglución. Adicionalmente, en lo referente a muchos fármacos, la deglución de los mismos normalmente necesita líquidos para incrementar el volumen gástrico e incrementa la probabilidad de náuseas y vómitos. Probablemente, la mayor ventaja de una forma de dosificación oral de película es que las formas de dosificación sólidas se disuelven o disgregan rápidamente en la cavidad bucal, de modo que se forma en la misma una solución o suspensión sin tener que tomar cualquier líquido. Adicionalmente, las películas orales que tienen un grosor de capa bajo y, por lo tanto, una gran área superficial, se disgregan rápidamente en la mucosa de la boca. Por tanto, bastará con administrar la forma de dosificación poco antes de que el paciente lo necesite. Además de esto, las formas de dosificación oral de película se usan y se llevan más fácilmente. Se prefieren por los pacientes, puesto que no requieren que se lleve ningún envase alveolado. Adicionalmente, puesto que el tadalafilo, que es escasamente soluble en agua, de forma similar se disuelve escasamente en el jugo gástrico, su absorción en el estómago es baja. Por estas razones, las formas de dosificación oral de película son una de las maneras ventajosas de administrar fármacos, tales como dapoxetina y tadalafilo, y proporcionan un mejor cumplimiento terapéutico del paciente, junto con los tratamientos farmacéuticos recomendados.

Aparte de esto, las formas de dosificación oral de película son una de las maneras ventajosas de administrar estos fármacos a tales pacientes. Las formulaciones orales de película proporcionan una absorción más rápida del fármaco en la mucosa yugal, y esto puede reducir el efecto de primer paso y, por tanto, se potencia la eficiencia del fármaco. Puesto que esta forma de dosificación permanece alejada del metabolismo de primer paso hepático, incrementa los efectos clínicos de algunos fármacos incrementado la biodisponibilidad y disminuyendo los efectos secundarios de los mismos. Adicionalmente, puesto que el tiempo de disgregación oral de los mismos es más bajo en comparación con las formulaciones de comprimidos de disgregación oral, se absorben más rápidamente por la mucosa.

Se sabe que el desarrollo de una composición oral de película es difícil por diversas razones diferentes. En primer lugar, las formulaciones orales de película que comprenden una fuente de ácido pueden ser problemáticas en base a su sabor desagradable. Además, estas composiciones deben ser flexibles y no demasiado rígidas. Estas composiciones son bastante sensibles a la humedad y las películas son propensas a adherirse entre sí. Como resultado de esto, pueden mostrar algunos problemas de estabilidad.

A fin de satisfacer todos estos requisitos descritos anteriormente, se necesita una formulación de fármaco especial y, por lo tanto, los excipientes deben seleccionarse cuidadosamente. Los excipientes seleccionados, sin embargo, pueden dar formulaciones con biodisponibilidad inadecuada en comparación con las formas de dosificación convencionales equivalentes. Por esta razón, los excipientes se deben seleccionar muy cuidadosamente. Por ejemplo, en la solicitud de patente WO2007/002125 se usa un vehículo que se disgrega por vía oral para proporcionar una rápida disgregación oral de la formulación que comprende un inhibidor de PDE5 y un ISRS. Sin embargo, no se ha divulgado ninguna formulación oral de película que comprenda la combinación de dapoxetina y tadalafilo.

Por lo tanto, se requieren la composición oral de película de dapoxetina y tadalafilo y un procedimiento para preparar esta composición. Otras ventajas y modos de realización de la presente invención se aclararán en la siguiente descripción.

Descripción detallada de la invención El principal objetivo de la presente invención es proporcionar una composición oral de película mejorada de la combinación de dapoxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y tadalafilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo haciendo uso de excipientes convenientes, lo que supera los problemas mencionados anteriormente y es útil en el tratamiento de la eyaculación precoz y los síntomas relacionados de la misma.

Otro objetivo... [Seguir leyendo]

1. Una formulación oral de película de dapoxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y tadalafilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende al menos un edulcorante.

2. La formulación oral de película de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el edulcorante o una mezcla de

edulcorantes está seleccionado del grupo que comprende al menos uno una mezcla de taumatina, mogrósido, sucralosa, eritritol, inulina, fructosa.

3. La formulación oral de película de acuerdo con la reivindicación 2, en la que la cantidad del edulcorante o una mezcla de edulcorantes es un 0, 01 a un 20, 0 % en peso, preferentemente de un 0, 1 a un 15, 0 % en peso, y más preferentemente de un 1 a un 10, 0 % en peso.

4. La formulación oral de película de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, que comprende adicionalmente al menos un agente potenciador de estabilidad.

5. La formulación oral de película de acuerdo con la reivindicación 4, en la que la cantidad del agente potenciador de estabilidad está en una cantidad de un 0, 001 a un 20, 0 % en peso, preferentemente de un 0, 05 a un 15, 0 % en peso, y más preferentemente un 0, 1 a un 10, 0 % en peso.

6. La formulación oral de película de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, en la que la proporción del peso total del edulcorante con respecto al peso del agente potenciador de estabilidad está en el intervalo de 100:1 a 1:50, preferentemente 50:1 a 1:10, y más preferentemente 10:1 a 1:1.

7. La formulación oral de película de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el edulcorante es mogrósido.

8. La formulación oral de película de acuerdo con las reivindicaciones 4 y 5, en la que el agente potenciador de 20 estabilidad es glutatión o tocoferol.

9. La formulación oral de película de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el grosor de la película oral está entre 0, 001 y 3 mm, preferentemente entre 0, 003 y 1, 1 mm, y más preferentemente entre 0, 004 y 1 mm.

10. La formulación oral de película de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la cantidad de dapoxetina o una sal

farmacéuticamente aceptable de la misma es un 5, 0 a un 30, 0 % en peso y la cantidad de tadalafilo o una sal 25 farmacéuticamente aceptable del mismo es un 5, 0 a un 30, 0 % en peso.

11. La formulación oral de película de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 10, que comprende adicionalmente al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que está seleccionado de un grupo que comprende plastificantes, cargas, fuentes de ácido, polímeros, agentes reguladores del pH, agentes aromáticos, y colorantes.

12. La formulación oral de película de acuerdo con la reivindicación 11, en la que el plastificante es polietilenglicol o ftalato de dibutilo.

13. La formulación oral de película de acuerdo con la reivindicación 12, en la que la cantidad del plastificante es un 0, 1 a un 30, 0 % en peso y preferentemente un 1 a un 20, 0 % en peso.

14. La formulación oral de película de acuerdo con la reivindicación 11, en la que la carga está seleccionada de un

grupo que comprende azúcares, manitol, sorbitol, sacarosa, sales inorgánicas, sales de calcio, polisacáridos, dextrosa, fosfato de dicalcio, cloruro de sodio, dextratos, lactitol, maltodextrina, mezclas de sacarosa-maltodextrina, xilitol, trehalosa, carbonato de magnesio pesado, y las mezclas de los mismos.

15. La formulación oral de película de acuerdo con la reivindicación 14, en la que la cantidad de la carga es un 5, 0 a un 50, 0 % en peso y preferentemente un 10, 0 a un 40, 0 % en peso.

16. La formulación oral de película de acuerdo con la reivindicación 11, en la que la fuente de ácido está seleccionada de un grupo que comprende ácido cítrico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido fumárico, ácido málico; clorhidratos de aminoácido, dihidrogenocitrato de sodio, hidrogenocitrato de disodio, fosfato ácido de sodio y sales de ácido similares; ácido nicotínico, ácido acetilsalicílico, ácido adípico, y las mezclas de los mismos.

17. La formulación oral de película de acuerdo con la reivindicación 16, en la que la fuente de ácido está en una 45 cantidad de un 0, 1 a un 10, 0 % y preferentemente de un 1, 0 a un 5, 0 % en base al peso total de la composición.

18. La formulación oral de película de acuerdo con la reivindicación 11, en la que el polímero está seleccionado de un grupo que comprende poloxámero, poliacrilamida, polímeros sintéticos tales como poli (alcohol vinílico) , polímeros semisintéticos tales como hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa; polimetacrilatos, poli (acetato de vinilo) , ftalato acetato de celulosa, etileno-acetato de vinilo, metacrilato de 50 metil-aminoetilo, ésteres de ácido metacrílico neutros, polilactida, poli (láctido-co-vinilglicólido) ,

polietileno/poliisobutileno de bajo peso molecular, polianhidratos, metacrilato de dietil-aminoetilo, y las mezclas de los mismos.

19. La formulación oral de película de acuerdo con la reivindicación 18, en la que la cantidad del polímero es un 0, 1 a un 60, 0 % en peso, y preferentemente un 1, 0 a un 50, 0 % en peso.

20. La formulación oral de película de acuerdo con la reivindicación 11, en la que el agente regulador del pH está seleccionado de un grupo que comprende sulfato de aluminio y potasio, ácido cítrico anhidro, hidrogenofosfato de disodio anhidro, dihidrogenofosfato de sodio anhidro, ácido cítrico, sulfato dibásico de potasio, carbonato de sodio seco, ácido clorhídrico diluido, ácido acético glacial, ácido láctico, ácido maleico, fosfato monobásico de potasio, ácido fosfórico, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, citrato de sodio, dihidrogenofosfato de sodio dihidratado, ácido tartárico, fosfato tribásico de sodio, y las mezclas de los mismos.

21. La formulación oral de película de acuerdo con la reivindicación 20, en la que la cantidad del agente regulador del pH es un 0, 1 a un 10, 0% en peso.

22. La formulación oral de película de acuerdo con la reivindicación 11, en la que el agente aromático está

seleccionado de un grupo que comprende aromas de frutas como los de naranja, plátano, fresa, cereza, cereza15 silvestre, limón, cardamomo, anís, menta, mentol, vainillina, y etilvainillina, y las mezclas de los mismos.

23. La formulación oral de película de acuerdo con la reivindicación 22, en las que la cantidad del agente aromático es un 0, 1 a un 6, 0% en peso.

24. La formulación oral de película de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la forma de la misma es un disco, círculo, elipse, triángulo, cuadrado, polígono, esfera, o barra.

25. Un procedimiento para preparar la formulación oral de película de dapoxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y tadalafilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende un procedimiento de moldeo con disolvente, un procedimiento de moldeo en estado semisólido, un procedimiento de extrusión de dispersiones sólidas, un procedimiento de laminación, o un procedimiento de extrusión de fundido en caliente, preferentemente, el procedimiento es un procedimiento de moldeo con disolvente o un procedimiento de extrusión de fundido en caliente.