Una composición farmacéutica que comprende

a. ezetimiba micronizada o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma que está en forma de partículas que tienen un tamaño de partícula medio menor de o igual a 2 μ

m,

b. polivinilpirrolidona en la que la ezetimiba micronizada está finamente distribuida en la proporción en peso de ezetimiba micronizada con respecto a polivinilpirrolidona en el intervalo de entre 3:1 a 2:1 (p/p).

c. estearil fumarato de sodio y dióxido de silicio coloidal en la que la proporción en peso de estearil fumarato de sodio con respecto a dióxido de silicio coloidal está en el intervalo de entre 5:1 a 3:1 (p/p). que está libre de estearato de magnesio.

Composiciones de ezetimiba Esta invención es una composición farmacéutica novedosa de ezetimiba o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma que comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que tienen una alta biodisponibilidad con 5 una solubilidad mejorada y una velocidad de disolución que es estable a lo largo de la vida útil en almacenamiento, procedimientos para su preparación, y procedimientos para el tratamiento usando la misma.

Más específicamente, la composición farmacéutica novedosa de ezetimiba está libre de estearato de magnesio y comprende ezetimiba micronizada o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma que está en forma de partículas que tienen un tamaño de partícula medio menor de o igual a 2 μm. Esta composición farmacéutica novedosa 10 tiene una proporción en peso de ezetimiba micronizada con respecto a polivinilpirrolidona en el intervalo de entre 3:1 a 2:1 (p/p) y estearil fumarato de sodio con respecto a dióxido de silicio coloidal en el intervalo de entre 5:1 a 3:1 (p/p) .

Antecedentes de la invención

La ezetimiba está en una clase de compuestos conocidos como compuestos hipolipemiantes que inhibe selectivamente la absorción intestinal de colesterol y fitosteroles relacionados. Su nombre químico es (3R, 15 4S) -1- (4-fluorofenil) -3-[ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil]-4- (4-hidroxifenil) azetidin-2-ona y tiene una estructura química que se muestra en la fórmula 1.

Fórmula 1

La ezetimiba reduce el colesterol en sangre inhibiendo la absorción de colesterol en el intestino delgado. Su mecanismo de acción difiere de los de otras clases de compuestos que reducen el colesterol, tales como inhibidores de la HMG-CoA reductasa. No inhibe la síntesis del colesterol en el hígado, ni incrementa la excreción de ácidos biliares, sino que inhibe la absorción de colesterol, lo que lleva a una disminución en el suministro de colesterol intestinal al hígado. Este mecanismo es complementario al de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

La ezetimiba se comercializa bajo la marca comercial ZETIA® o EZETROL®, que está disponible como un comprimido para su administración oral conteniendo 10 mg de ezetimiba y los siguientes ingredientes inactivos: croscarmelosa de sodio, monohidrato de lactosa, celulosa microcristalina, povidona, lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio.

En la técnica anterior, hay muchas patentes que incluyen ezetimiba en diferentes composiciones farmacéuticas, por ejemplo se identifica la ezetimiba por la fórmula estructural que se da a conocer en la patente EP, EP 0720599 B1 (Schering Corporation) 21/09/1993. Otra patente EP, EP 1353696 B1 (Schering Corporation) 26/01/2001 da a conocer la formulación farmacéutica que contiene ezetimiba, monohidrato de lactosa, celulosa microcristalina, povidona, croscarmelosa de sodio, lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio.

La solicitud EP, EP 1849459 A1 (Teva Pharmaceutical Ind., Ltd.) 06/03/2006, abarca una composición de ezetimiba que comprende ezetimiba molida conjuntamente con al menos un excipiente hidrófilo, tal como sacárido o polisacárido (por ejemplo, almidón) . La composición de ezetimiba contiene además estearato de magnesio, celulosa microcristalina y povidona (página 6, ej. 2) . La ezetimiba molida conjuntamente tiene un tamaño de partícula d (0, 5) menor que o igual a aproximadamente 5 μm y d (0, 9) menor que o igual a aproximadamente 20 μm, (página 3, apartado 22) . En esta invención, de aproximadamente un 40% a aproximadamente un 70% de la composición de ezetimiba se disuelve en 20 minutos, y aproximadamente un 50% o más de la composición de ezetimiba se disuelve en 40 minutos, (página 3, apartado 21) .

La solicitud de EE.UU. US 2007/0275052 A1 (Glenmark Pharmaceuticals Ltd.) 24/05/2006, también da a conocer la composición farmacéutica que comprende ezetimiba micronizada de la que un 90% de las partículas no son de más de aproximadamente 7 micrómetros y de la que aproximadamente un 50% de las partículas no son de más de aproximadamente 4 micrómetros (página 1-2, apartado 18) . En esta invención, una de las formulaciones farmacéuticas contiene ezetimiba, monohidrato de lactosa, crospovidona, povidona, estearato de magnesio (página 2, ej.1) y otra formulación farmacéutica contiene ezetimiba, monohidrato de lactosa, glicolato sódico de almidón, lauril sulfato de sodio, povidona y estearato de magnesio (página 2, ej. 2) .

La solicitud PCT WO 2008/101723 A2 (Krka) 23/02/2007, se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un inhibidor de la absorción de colesterol, tal como ezetimiba en forma amoría y al menos un polímero hidrófilo. El documento IN804MUM2004 da a conocer una composición farmacéutica que comprende Fenofibrake, Ezetimiba, polivinilpirrolidina, estearil fumarato de sodio y dióxido de silicio coloidal. La ezetimiba se presenta como prácticamente insoluble en agua, lo que provoca que muestre una tasa de disolución baja en medio acuoso tal como fluidos gastrointestinales, lo que puede dar como resultado una baja biodisponibilidad después de la ingestión oral.

En la técnica anterior, se sabe que para mejorar la biodisponibilidad, se usa una reducción del tamaño de partícula para fármacos insolubles en agua. Sin embargo, la reducción del tamaño de partícula no siempre es suficientemente eficaz para incrementar la velocidad de disolución de un fármaco hasta un determinado valor requerido. Muchos fármacos insolubles en agua tienen una fuerte tendencia a aglomerarse en partículas más grandes, con una disminución global en el área superficial eficaz durante el procedimiento de fabricación. Además, se ha informado de que los tamaños extremadamente pequeños (de menos de 10 μm) pueden ser desaconsejables para algunas sustancias farmacéuticas. (A.R. Gennaro, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª ed., páginas 591, 1436-1437) . El problema técnico de la reducción del tamaño de partícula se puede producir durante el procedimiento de fabricación y de formación de comprimidos, tal como la aglomeración y la mala fluidez debido a que tienen las características deslizantes y lubricantes menores de las sustancias farmacéuticas en forma de polvo.

Como se muestra anteriormente, en la técnica se han dado a conocer muchos enfoques diferentes de cómo mejorar la biodisponibilidad de fármacos poco solubles. Por lo tanto, hay una necesidad en la técnica de proporcionar una mejora en las composiciones farmacéuticas de ezetimiba que supere los problemas de la técnica anterior con una alta biodisponibilidad, con una mejora en la solubilidad y con una velocidad de disolución que sea estable a lo largo de la vida útil en almacenamiento, un procedimiento de fabricación comercialmente de bajo coste y con una instalación sencilla.

Descripción de la invención

Esta invención es una composición farmacéutica novedosa de ezetimiba o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma que comprende uno o más excipientes farmacéuticos aceptables que tienen una alta biodisponibilidad con una solubilidad mejorada y una velocidad de disolución que es estable a lo largo de la vida útil en almacenamiento, procedimientos para su preparación, y procedimientos para el tratamiento usando la misma.

La composición farmacéutica novedosa de esta invención está libre de estearato de magnesio y comprende ezetimiba micronizada o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma que está en forma de partículas que tienen un tamaño de partícula medio menor de o igual a 2 μm. Ahora se ha encontrado que la ezetimiba que tiene un tamaño de partícula medio muy pequeño no se puede formular fácilmente en composiciones farmacéuticas sólidas si tiene una distribución de tamaño de partícula estrecha.

Como se usa en el presente documento, "distribución del tamaño de partícula" significa la distribución del tamaño de volumen acumulado que se prueba por cualquier procedimiento convencionalmente aceptado, tal como el procedimiento de difracción láser, "tamaño de partícula medio" significa, d (0, 5) , el tamaño para el que un 50% en volumen de las partículas son más finas y "d (0, 9) " significa el tamaño para el que un 90% en volumen de las partículas son más finas.

En la técnica anterior, para mejorar la disolución, se usa una reducción del tamaño de partículas para fármacos insolubles en agua. Sin embargo, la reducción del tamaño de partícula no siempre es suficientemente eficaz para incrementar la velocidad de disolución... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende a. ezetimiba micronizada o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma que está en forma de partículas que tienen un tamaño de partícula medio menor de o igual a 2 μm,

b. polivinilpirrolidona en la que la ezetimiba micronizada está finamente distribuida en la proporción en peso de ezetimiba micronizada con respecto a polivinilpirrolidona en el intervalo de entre 3:1 a 2:1 (p/p) .

c. estearil fumarato de sodio y dióxido de silicio coloidal en la que la proporción en peso de estearil fumarato de sodio con respecto a dióxido de silicio coloidal está en el intervalo de entre 5:1 a 3:1 (p/p) .

que está libre de estearato de magnesio.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la ezetimiba micronizada tiene una proporción entre el tamaño de partícula medio y d (0, 9) que es igual a o mayor de 0, 30.

3. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 1 y 2, en la que la ezetimiba micronizada tiene una proporción entre el tamaño de partícula medio y d (0, 9) que es de entre 0, 35 y 0, 60.

4. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la ezetimiba micronizada tiene una proporción entre el tamaño de partícula medio y d (0, 9) que está entre 0, 40 y 0, 50.

5. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la ezetimiba micronizada tiene un d (0, 9) menor de o igual a 4, 5 μm.

6. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además al menos un excipiente seleccionado del grupo de diluyentes, disgregantes, agentes activos de superficie, aglutinantes, lubricantes, deslizantes y mezclas de los mismos.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en la que el disolvente se selecciona del grupo que comprende lactosa, celulosa microcristalina, almidón, manitol, glucosa y mezclas de los mismos.

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en la que el disgregante se selecciona del grupo que comprende croscarmelosa de sodio, glicolato sódico de almidón, crospovidona, almidón y mezclas de los mismos.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en la que el agente activo de superficie se selecciona del grupo que comprende lauril sulfato de sodio, ésteres de polioxietilenglicol, tensioactivos que contienen sulfato y mezclas de los mismos.

10. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en la que el aglutinante se selecciona del grupo que comprende polivinilpirrolidona, derivados de celulosa, tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, metilcelulosa y mezclas de los mismos.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en la que el lubricante se selecciona del grupo que consiste en estearil fumarato de sodio, talco, polietilenglicol, ácido esteárico y mezclas de los mismos.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en la que el deslizante se selecciona del grupo que consiste en dióxido de silicio coloidal, talco, silicato de aluminio y mezclas de los mismos.

13. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende:

a. de un 1 a un 20% de ezetimiba

b. de un 20 a un 60% de celulosa microcristalina

c. de un 15% a un 60% de monohidrato de lactosa

d. de un 1 a un 20% de polivinilpirrolidona

e. de un 1 a un 20% de croscarmelosa de sodio

f. de un 0, 1 a un 5% de lauril sulfato de sodio

g. de un 0, 1 a un 5% de dióxido de silicio coloidal

h. de un 0, 1 a un 5% de estearil fumarato de sodio

14. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que está libre de estearato de

magnesio.

15. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en forma de un polvo, sobre, comprimido o una cápsula.

16. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, en forma de un comprimido.

17. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que un 85% o más de la ezetimiba se disuelve en 15 min en 500 ml de tampón acetato 0, 05 M a pH 4, 5 que contiene un 0, 45% de lauril sulfato de sodio a 37ºC usando un procedimiento de paletas girando a 50 RPM.

18. Un procedimiento para la preparación de la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende las etapas de a. mezclar ezetimiba con polivinilpirrolidona y con uno o más excipientes farmacéuticos,

b. formar una mezcla de granulación húmeda,

c. secar los gránulos,

d. tamizar los gránulos secos

e. mezclar los gránulos con dióxido de silicio coloidal y estearil fumarato de sodio y con uno o más excipientes 15 f. comprimir los gránulos en forma de comprimido.