Combinaciones farmacéuticas que contienen un antagonista de receptor de angiotensina II, hidroclorotiazida y un disgregante.

Una composición farmacéutica que comprende ácido 2-etoxi-1-((2'-(5-oxo-2,

5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il)metil)-1H-bencimidazol-7-carboxílico (compuesto I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo e hidroclorotiazida como componentes eficaces, y un disgregante seleccionado del grupo que comprende crospovidona, glicolato sódico de almidón, croscarmelosa de sodio, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución o mezclas de los mismos.

Combinaciones farmacéuticas que contienen un antagonista de receptor de angiotensina II, hidroclorotiazida y un disgregante

Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica novedosa que comprende un compuesto de fórmula I (compuesto I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y a uno o más diuréticos como componentes eficaces, en la que dichos uno o más diuréticos se seleccionan de derivados de tiazida.

Además, la invención se refiere a procedimientos para preparar la composición farmacéutica que comprende el compuesto I y derivados de tiazida y a su uso para prevenir o tratar la hipertensión en mamíferos, particularmente en seres humanos.

Antecedentes de la invención

La hipertensión afecta aproximadamente a un 20 % de la población adulta de los países desarrollados. En la población adulta de 60 años o más, este porcentaje aumenta a aproximadamente un 60 a 70 % en general. La hipertensión está también asociada a un riesgo aumentado de otras complicaciones fisiológicas incluyendo apoplejía, infarto de miocardio, fibrilación auricular, insuficiencia cardiaca, enfermedad vascular periférica e insuficiencia renal. Aunque están disponibles una serie de fármacos antihipertensivos en diversas categorías farmacológicas, la eficacia y seguridad de dichos fármacos pueden variar de paciente a paciente, a este respecto, los nuevos tratamientos siguen siendo una cuestión deseada.

El azilsartán, que tiene de nombre químico ácido 2-etoxi-1-((2'-(5-oxo-2,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il)metil)- 1/-/-bencimidazol-7-carboxílico (de aquí en adelante se hace referencia como "compuesto I") es un antagonista de receptor de angiotensina II novedoso y su estructura química se muestra en la fórmula I.

Los antagonistas de receptor de angiotensina II se usan en la gestión de la hipertensión; pueden tener un papel particular en pacientes que desarrollan tos con inhibidores de ACE. Algunos se usan también en nefropatía diabética y en la gestión de la insuficiencia cardiaca. Actúan principalmente mediante el bloqueo selectivo de los receptores AT1, reduciendo por tanto los efectos vasotensores de la angiotensina II. Son antagonistas de receptor de angiotensina II conocidos de la técnica anterior candesartán, eprosartán, ¡rbesartán, losartán, olmesartán, telmisartán y valsartán.

Los diuréticos se administran por vía oral en el tratamiento de edema e hipertensión. Son diuréticos bien conocidos las tiazidas, que son diuréticos moderadamente potentes conocidos y ejercen su efecto diurético reduciendo la reabsorción de electrolitos de los túbulos renales, aumentando así la excreción de iones de sodio y cloruro, y consiguientemente de agua.

La hidroclorotiazida es un diurético de tiazida y su nombre químico es 6-cloro-3,4-dihidro-1,1-dióxido de 2H-1,2,4- benzotiadiazin-7-sulfonamida, que tiene la siguiente estructura (fórmula II).

Fórmula I

Los diuréticos de tiazida se usan en el tratamiento de hipertensión, tanto solos como en combinación con otros antihipertensivos. Se usan también para tratar edema asociado a insuficiencia cardiaca y con trastornos renales y hepáticos. Los diuréticos de tiazida, particularmente hidroclorotiazida, pueden potenciar el efecto de otros antihipertensivos, particularmente la hipotensión de primera dosis que aparece con antagonistas de receptor de angiotensina II.

Es conocido que la administración conjunta de un antagonista de receptor de angiotensina II y un diurético es una terapia eficaz para la prevención o el tratamiento de hipertensión.

Sin embargo, los efectos de una composición farmacéutica que comprende un antagonista de receptor de angiotensina II específico, tal como el compuesto I, y un diurético seleccionado de derivados de tiazida tales como hidroclorotiazida siguen siendo desconocidos.

Los principales retos cuando se combinan dos o más moléculas en la misma forma farmacéutica son (a) garantizar la compatibilidad fisicoquímica entre los diferentes ingredientes activos y/o entre los ingredientes activos y los excipientes usados; y (b) asegurar la compatibilidad terapéutica entre los dos ingredientes activos respecto a sus propiedades farmacocinéticas y/o farmacéuticas para que la posología de la composición combinada permita obtener niveles plasmáticos seguros y eficaces de ambos agentes farmacológicos; y (c) asegurar una menor incidencia de efectos secundarios.

Considerando esto, se investigaron combinaciones de diversos fármacos y se encontró que una composición farmacéutica que contiene un antagonista de receptor de angiotensina II específico, tal como el compuesto I, y uno o más diuréticos seleccionados de derivados de tiazida tales como hidroclorotiazida, ejerce efectos antihipertensivos excelentes y por tanto es útil como agente preventivo y/o terapéutico para la hipertensión.

Además, es conocido que obtener una uniformidad de contenido adecuada es un asunto importante, especialmente en las composiciones farmacéuticas que comprenden más de un ingrediente activo. Debido a que es difícil homogeneizar los ingredientes activos, particularmente si tienen dosis bajas en la forma de dosificación final y pueden aparecer algunas otras dificultades cuando se comprimen durante el proceso de fabricación, y esto puede causar una uniformidad de contenido inadecuada de las formas de dosificación finales. Como resultado de esto, pueden aparecer grandes problemas durante la terapia con estos fármacos.

También es conocido en el campo farmacéutico que, cuando se formula una composición que comprende más de un ingrediente farmacéutico activo para administración a necesitados de terapia, el reto es asegurar una distribución uniforme de los ingredientes farmacéuticamente activos a lo largo de los excipientes farmacéuticos para asegurar una dosificación y homogeneidad apropiadas. Por lo tanto, sería deseable proporcionar procesos mejorados para preparar formas de dosificación orales sólidas que tengan una uniformidad de contenido adecuada, que se dispersen bien tras administración oral y que sean suficientemente robustos para permanecer estables durante su vida útil.

Por lo tanto, existe la necesidad en la materia de composiciones farmacéuticas del compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y un diurético de tiazida, particularmente hidroclorotiazida para administración oral, que tengan una uniformidad de contenido adecuada que cause una buena dispersión tras la administración oral y una alta biodisponibilidad con procesos de fabricación y estabilidad mejorados y una forma de dosificación final robusta para su preparación y el uso de las mismas.

Descripción detallada de la invención

El objeto principal de la presente invención es proporcionar nuevas composiciones farmacéuticas que comprendan un antagonista de receptor de angiotensina II específico tal como azilsartán, que tiene de nombre químico ácido 2-etoxi-1- ((2l-(5-oxo-2,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il)metil)-1H-bencimidazol-7-carboxílico (de aquí en adelante se hace referencia como "compuesto I") o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y uno o más diuréticos tales como derivados de tiazida como componentes eficaces, en el que la composición comprende además un disgregante seleccionado del grupo que comprende crospovidona, glicolato sódico de almidón, croscarmelosa de sodio, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución o mezclas de los mismos que superen los problemas anteriormente descritos en la técnica anterior y tengan ventajas aditivas frente a ellos.

Según el objeto principal, las composiciones farmacéuticas de esta invención son adecuadas para la prevención o el tratamiento de hipertensión en mamíferos, particularmente en seres humanos.

Es otro objeto de la presente invención obtener una uniformidad de contenido adecuada de las formas de dosificación de compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y uno o más diuréticos seleccionados de derivados de tiazida tales como hidroclorotiazida usando excipientes adecuados.

Es aún otro objeto de la presente invención proporcionar composiciones farmacéuticas de compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo con hidroclorotiazida que sean suficientemente robustas (por ejemplo, dureza adecuada, baja friabilidad) para procesarse en máquinas de compresión de comprimidos de alta velocidad y transportarse en paquetes de bajo coste.

Es un objeto adicional de esta invención proporcionar composiciones farmacéuticas estables que tengan una alta biodisponibilidad a lo largo de su vida útil.

Es aún otro objeto... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende ácido 2-etoxi-1-((2'-(5-oxo-2,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-

il)metil)-1/-/-bencimidazol-7-carboxílico (compuesto I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo e

hidroclorotiazida como componentes eficaces, y un disgregante seleccionado del grupo que comprende crospovidona, glicolato sódico de almidón, croscarmelosa de sodio, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución o mezclas de los mismos.

2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el compuesto I o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo están presentes en una cantidad de entre 0,1 y 60,0 % en peso, y la hidroclorotiazida está presente en una cantidad de 0,1 a 40,0 % en peso.

3. La composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 y 2, en la que la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto I es medoxomilo.

4. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el disgregante es crospovidona y/o glicolato sódico de almidón.

5. Una composición farmacéutica que comprende ácido 2-etox¡-1-((2'-(5-oxo-2,5-d¡h¡dro-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-

¡l)metil)-1/-/-benc¡midazol-7-carboxíl¡co (compuesto I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo e

hidroclorotiazida como componentes eficaces, y un disgregante seleccionado de crospovidona y/o glicolato sódico de almidón.

6. La composición farmacéutica según la reivindicación 4 y 5, en la que la crospovidona está presente en una cantidad de entre 0,10 y 30,0 % en peso de la composición total.

7. La composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que la relación en peso de crospovidona a glicolato sódico de almidón está entre 30:1 y 1:100 en peso de la composición total.

8. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 y 5, que comprende además uno o más excipientes.

9. La composición farmacéutica según cualquier reivindicación precedente, que comprende;

a. de 0,1 a 60,0 % de compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo

b. de 0,1 a 40,0 % de hidroclorotiazida

c. de 1,0 a 90,0 % de celulosa microcristalina

d. de 0,1 a 30,0 % de crospovidona

e. de 0,01 a 50,0 % de glicolato sódico de almidón

f. de 0,01 a 20,0 % de estearilfumarato de sodio

g. de 0,01 a 15,0 % de dióxido de silicio coloidal.

10. La composición farmacéutica según cualquier reivindicación precedente, en la que la composición farmacéutica está exenta de estearato de magnesio.

11. La composición farmacéutica según cualquier reivindicación precedente, en la que la forma de dosificación final se administra por vía oral en forma de comprimidos, comprimidos bicapa, cápsulas, polvos o saquitos.

12. Un proceso de granulación en húmedo para preparar la composición farmacéutica según cualquier reivindicación precedente, que comprende las siguientes etapas;

a. disolver compuesto I e hidroclorotiazida con la mitad del glicolato sódico de almidón y la mitad de la crospovidona en un disolvente orgánico, formando una solución,

b. mientras se mezcla la solución, añadir celulosa microcristalina y mezclar en un granulador de alta cizalladura formando gránulos,

c. tamizar y secar los gránulos húmedos y moler los gránulos secados,

d. añadir dióxido de silicio coloidal y el resto de glicolato sódico de almidón y crospovidona y mezclarlos,

e. añadir estearilfumarato de sodio a esta mezcla y combinarlos hasta obtener una mezcla en polvo homogénea,

f. comprimir la mezcla combinada formando comprimidos o rellenar cápsulas con la mezcla en polvo.

13. Un proceso de granulación en húmedo para preparar la composición farmacéutica según cualquier reivindicación precedente, que comprende las siguientes etapas:

a. disolver compuesto I e hidroclorotiazida con celulosa microcristalina, la mitad del gllcolato sódico de almidón y la mitad de la crospovidona en un disolvente orgánico, formando una solución en un granulador de lecho fluido,

b. tamizar y secar los gránulos húmedos y moler los gránulos secados,

c. añadir dióxido de silicio coloidal y el resto del glicolato sódico de almidón y crospovidona y mezclarlos,

d. añadir estearilfumarato de sodio a esta mezcla y combinarlos hasta obtener una mezcla en polvo homogénea,

e. comprimir la mezcla combinada formando comprimidos o rellenar cápsulas con la mezcla en polvo.

14. Un proceso de granulación en seco para preparar la composición farmacéutica según cualquier reivindicación precedente, que comprende las siguientes etapas:

a. mezclar compuesto I e hidroclorotiazida con la mitad de la celulosa microcristalina, la mitad del glicolato sódico 10 de almidón, la mitad de la crospovidona y la mitad del dióxido de silicio coloidal,

b. comprimirlos con la ayuda de un compactador,

c. tamizar esta mezcla en polvo,

d. añadir el resto de celulosa microcristalina, glicolato sódico de almidón, crospovidona y dióxido de silicio coloidal y mezclarlos,

e. añadir estearilfumarato de sodio a esta mezcla y combinarlos hasta obtener una mezcla en polvo homogénea,

f. comprimir la mezcla combinada formando comprimidos o rellenar cápsulas con la mezcla en polvo.

15. Un proceso de compresión directa para preparar la composición farmacéutica según cualquier reivindicación precedente, que comprende las siguientes etapas:

a. mezclar compuesto I e hidroclorotiazida con celulosa microcristalina, glicolato sódico de almidón, crospovidona y 20 dióxido de silicio coloidal durante 15 a 30 min.

b. añadir estearilfumarato de sodio a esta mezcla y combinarlos hasta obtener una mezcla en polvo homogénea,

c. comprimir la mezcla en polvo final formando comprimidos o rellenar cápsulas con la mezcla en polvo.

16. La composición farmacéutica según cualquier reivindicación precedente, para su uso en prevenir o tratar hipertensión en mamíferos, particularmente en seres humanos.