Formulación de acción prolongada y liberación controlada que contiene un agonista de receptores de dopamina y método de preparación de la misma.

Preparacion de liberacion controlada y accion prolongada para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson,

que comprende rotigotina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, y poli(lactido-glicolido), en donde el contenido de rotigotina o sal de la misma en la preparacion de liberacion controlada es del 10-30% en peso, y el contenido de poli(lactido-glicolido) es del 70-90% en peso, en donde la rotigotina o sal de la misma en el poli(lactidoglicolido) esta presente en el estado de solucion solida.

Formulación de acción proiongada y iiberación controlada que contiene un agonista de receptores de dopamina y método de preparación de la misma

Campo de la técnica

La presente invención hace referencia a formas de dosificación de liberación controlada y acción prolongada de agonistas del receptor de la dopamina, en particular a microesferas inyectables, implantes y geles inyectables de liberación controlada de fármacos dopaminérgicos y métodos para prepararlos, y a métodos para utilizar estos compuestos para la fabricación de productos farmacéuticos de liberación sostenida y acción prolongada, especialmente microesferas, para el tratamiento o terapia adyuvante de enfermedades asociadas a receptores de dopamina, y para el tratamiento de enfermedades parkinsonianas tales como la enfermedad o síndrome de Parkinson (de aquí en adelante denominada enfermedad de Paddnson).

Estado del arte anterior

Los agonistas de receptores de la dopamina son agentes importantes para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. En la actualidad, los agonistas de receptores de dopamina utilizados clínicamente incluyen agonistas dopaminérgicos tales como rotigotina, pramipexol, ropinirol, pergolida, tergurida, quínagolída, cabergolína y sus derivados y sales farmacéuticamente aceptables, y los que se encuentran en ensayos clínicos incluyen sumanírol, SLV-308, adrogolída, ABT-431, Dinapsolina, BAM-1110 y sus derivados y sales farmacéuticamente aceptables.

Los medicamentos anteriores se administran habitualmente por vía oral o transdérmíca en clínica. Aunque la administración por vía oral resulta conveniente, los pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada tienen fallos de memoria y pueden olvidar tomar sus medicinas, lo cual deteriora sus condiciones. Además, la fluctuación relativamente grande de la concentración del fármaco después de la administración oral puede agravar los efectos secundarios y dar como resultado el "fenómeno on-off' (fluctuaciones del estado del enfermo), y el efecto de primer paso del tracto gastrointestinal y del hígado reduce la bíodísponíbílídad. Por ejemplo, la bíodísponíbílídad de la rotigotina para administración por vía oral es sólo del 1-5% debido al efecto de primer paso en el hígado, de manera que las formas de dosificación oral no son adecuadas. Por otro lado, la absorción transdérmica de las formas de dosificación transdérmicas habituales tales como ungüentos, emplastos, etc. no es suficiente y a menudo varía porque la absorción transdérmica se ve afectada por muchos factores. Además, las formas de dosificación transdérmica se ven afectadas por una baja permeabilidad de la piel y por tanto tienen una baja asimilación, baja biodisponibilidad y una gran diferencia individual, de manera que sus efectos terapéuticos son limitados, especialmente para pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada.

La administración por vía parenteral, tal como la inyección, puede evitar el efecto de primer paso, pero la rotigotina y el pramipexol, etc. tienen una vida media corta de solamente un par de horas, y por tanto deberían ser administrados varias veces al día, y otros fármacos con una vida media relativamente más larga aún deberían administrarse diariamente o dos veces al día, y apenas facilitan la administración para los pacientes con enfermedad de Parkinson.

Por tanto, se espera proporcionar una forma de dosificación de liberación controlada y de acción prolongada de un agonista de receptores de dopamina, que preferiblemente no sea administrado por vía oral, sino que sea inyectado por vía intramuscular o subcutánea, y que pueda mantener una tasa de liberación estable durante varias semanas, varios meses o durante un periodo de tiempo mayor para reducir tanto como sea posible el dolor de pacientes con enfermedad de Parkinson.

El documento CN1531428A (W02002/015903) describe una preparación de liberación controlada del tipo forma depot de rotigotina, en donde el uso de la así llamada "forma depot", obtenida suspendiendo clorhidrato de rotigotina en un disolvente oleoso, aumentaba el intervalo de administración a más de un día. Aunque la memoria CN1531428A cita la EP0625069 del arte previo (CN1090172A) que mencionaba la preparación de micropartículas o microcápsulas (es decir, las microesferas de la presente invención) de rotigotina para la implementación de la liberación controlada, no describe nada acerca de los componentes de las microcápsulas o de las microesferas de liberación controlada de rotigotina y proporciones de las mismas.

Para lograr una preparación de liberación controlada y acción prolongada que tenga un intervalo de administración de una vez a la semana o dos veces a la semana, incluso una vez al mes o más, la forma de dosificación de liberación controlada no sólo debería liberar el fármaco de manera estable in vivo durante un largo periodo de tiempo para mantener un nivel efectivo del fármaco en sangre in vivo durante dicho periodo, sino que también la forma de dosificación no debería causar efectos secundarios significativos después de que sea inyectado en el organismo. Por tanto, el uso y las cantidades tanto del componente activo como de las sustancias auxiliares poliméricas deberían ser estrictamente definidos para implementar el intervalo de administración de una o más semanas, incluso un mes y para lograr mejores efectos terapéuticos.

Las patentes CN1531428A y CN1090172A no describen nada acerca de formas de dosificación de liberación controlada de agonistas de receptores de dopamina y sustancias auxiliares de los mismos, de manera que las formas de dosificación de liberación controlada y acción prolongada (con un intervalo de administración de una o dos semanas, incluso de un mes o más) de agonistas de receptores de dopamina, incluyendo la rotigotina, aún se desconocen en realidad.

Los inventores de la presente invención realizaron investigaciones profundas para la implementación de la liberación controlada y acción prolongada de agonistas de receptores de dopamina, y descubrieron que las microesferas, implantes y geles inyectables de liberación controlada obtenidos utilizando un polímero biodegradable en donde incorporar un componente activo podía liberar de forma estable y continua el componente activo durante varias semanas, incluso varios meses después de que se administraran por vía intramuscular o subcutánea, y mientras tanto presentaban una elevada biodisponibilidad, una pequeña fluctuación de los niveles del fármaco en sangre y una frecuencia de administración ampliamente reducida. En comparación con las formas de dosificación orales tradicionales, los efectos secundarios fueron reducidos, se redujo la frecuencia de aparición de fenómenos "on-off, mientras la biodisponibilidad se vio aumentada de forma significativa, la conformidad de los pacientes mejoró, y se lograron los efectos terapéuticos de estos medicamentos en su mayor grado. La presente invención se realiza sobre esta base.

Descripción de la invención

El objeto de la presente invención consiste en una preparación de liberación controlada y acción prolongada para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, que comprende rotigotina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y poli(láctido-glicólido), en donde el contenido de la rotigotina o salt de la misma en la preparación de liberación controlada en del 10-30% en peso, y el contenido de poli(làctido-glicólido) es del 70-90% en peso, en donde la rotigotina o sal de la misma en el poli(láctido-glicólido) está presente en un estado de solución sólida.

El objeto de la presente invención es proporcionar una forma de dosificación de liberación controlada y de acción prolongada de un agonista de receptores de dopamina, tal como microesferas, geles inyectabies e ¡reptantes, etc. De acuerdo a la presente invención, el intervalo de administración se extiende desde un día o menos hasta una semana, dos semanas, un mes, dos meses o más, de manera que la frecuencia de administración disminuye de forma significativa, se evita el efecto de primer paso, la biodisponibitidad y tos efectos terapéuticos se mejoran, y por tanto el dolor de los pacientes con enfermedad de Parkinson se ativia notabtemente y su catidad de vida mejora.

El anterior objeto de la presente invención se reatiza mediante tas siguientes sotuciones técnicas.

La presente invención proporciona una forma de dosificación de tiberación controtada y de acción protongada, tat como microesferas ¡nyectabtes, getes ¡nyectabtes, ¡mptantes, etc., en especia) microesferas ¡nyectabtes, de un agonista de receptores de dopamina, en especia) rotigotina.

Concretamente, )a presente invención hace referencia a una forma... [Seguir leyendo]

1. Preparación de iiberación controiada y acción proiongada para ei tratamiento de ia enfermedad de Parkinson, que comprende rotigotina o una sai farmacéuticamente aceptable de ia misma, y poii(iáctido-gi¡cói¡do), en donde ei contenido de rotigotina o sai de ia misma en ia preparación de iiberación controiada es dei 10-30% en peso, y ei contenido de poii(iáctido-gi¡cói¡do) es dei 70-90% en peso, en donde ia rotigotina o sai de ia misma en ei poii(iáctido- giicóiido) está presente en ei estado de soiución sóiida.

2. Preparación de iiberación controiada y acción proiongada para ei tratamiento de ia enfermedad de Parkinson según ia reivindicación 1, que está en forma de microesferas inyectabies, un gei inyectabie o un impiante.

3. Preparación de iiberación controiada y acción proiongada para ei tratamiento de ia enfermedad de Parkinson según ia reivindicación 1 o 2, en donde dicho poii(iáctido-gi¡cói¡do) tiene un peso moiecuiar de 5.000-100.000 daitons.

4. Preparación de iiberación controiada y acción proiongada para ei tratamiento de ia enfermedad de Parkinson según ia reivindicación 3, en donde ia reiación de poiimerización dei iáctido con respecto ai giicóiido en ei poi¡(iáctido-gi¡cói¡do) está entre 95:5 y 5:95, preferibiemente entre 75:25 y 25:75.

5. Preparación de iiberación controiada y acción proiongada para ei tratamiento de ia enfermedad de Parkinson según cuaiquiera de ias reivindicaciones 1 a 4, que está en forma de microesferas inyectabies de iiberación controlada y tienen un diámetro de partícula entre 50 y 200 mieras.

6. Preparación de iiberación controlada y acción prolongada para el tratamiento de ia enfermedad de Parkinson según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que es un gel inyectable o un implante.

7. Preparación de liberación controlada y acción prolongada para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la sal farmacéuticamente aceptable de rotigotina es una sai formada entre el ingrediente activo y un ácido inorgánico, un ácido orgánico o un aminoácido ácido.

8. Preparación de liberación controlada y acción proiongada para ei tratamiento de ia enfermedad de Parkinson según la reivindicación 7, en donde el ácido inorgánico es ácido ciorhídrico, ácido suifúrico, ácido fosfórico o ácido nítrico; el ácido orgánico es ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maieico, ácido acético, ácido benzoico, ácido metanosulfónico, ácido naftalensulfónico, o ácido p-toiuensuifónico; y ei aminoácido ácido es ácido giutámíco o ácido aspártico.

9. Preparación de liberación controlada y acción proiongada para ei tratamiento de ia enfermedad de Parkinson según la reivindicación 8, en donde la rotigotina o sal de ia misma es rotigotina, formiato de rotigotina, acetato de rotigotina, benzoato de rotigotina, butirato de rotigotina, iso-butirato de rotigotina y un ciorhidrato de ia misma.

10. Preparación de liberación controlada y acción prolongada para ei tratamiento de ia enfermedad de Parkinson según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que está en forma de microesferas inyectabies, y está preparada mediante el siguiente proceso:

- disolver la rotigotina o sal de la misma y el poli(láctido-glicólido) en un disoivente orgánico,

- inyectar la fase del disolvente orgánico en una fase acuosa continua de un poiímero soiubie en agua farmacéuticamente aceptable para formar microesferas, a continuación

- volatilizar el disolvente orgánico,

- filtrar para obtener las microesferas de liberación controlada,

en donde el disolvente orgánico se selecciona de diclorometano, cloroformo, acetato de etilo, éter etíiico o un disolvente mezcla de los mismos, el contenido del poli(láctido-glicólido) en el disolvente orgánico es del 1-30% (p/v), el polímero soluble en agua farmacéuticamente aceptable se selecciona de alcohol polivinílico, carboxímetílcelulosa sódica, polivinilpirrolidona, polimetacrilato de sodio, poliacrilato de sodio, o un mezcla de dos o más de ellos, y su contenido en la fase acuosa es del 0,1-5% (p/v).

11. Preparación de liberación controlada y acción prolongada para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que está en forma de microesferas inyectables, y se prepara mediante el siguiente proceso:

- disolver la rotigotina o sal de la misma y el poli(láctido-gl¡cól¡do) en un disolvente orgánico,

- secar por pulverización la solución para obtener microesferas,

en donde el disolvente es uno seleccionado de diclorometano, cloroformo, acetato de etilo, dioxano, éter etílico, acetona, tetrahidrofurano, ácido acético glacial, o una mezcla de dos o más de ellos.

5 12. Preparación de liberación controlada y acción prolongada para el tratamiento de la enfermedad de Parklnson

según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que está en forma de microesferas Inyectables, y se prepara mediante el siguiente proceso:

- disolver la rotigotina o sal de la misma y el poli(láctido-gl¡cól¡do) en un disolvente orgánico,

- atomización-extracción para lograr microesferas,

10 en donde el disolvente orgánico es uno seleccionado de diclorometano, cloroformo, acetato de etilo, dioxano, acetona, tetrahidrofurano, ácido acético glacial, benceno, tolueno o una mezcla de dos o más de ellos, y el no disolvente orgánico es uno seleccionado de metano!, etanol, ¡sopropanol, propanol, éter de petróleo, alcano, parafina o una mezcla de dos o más de ellos.