Forma de dosificación farmacéutica sólida de ticagrelor y ácido acetilsalicílico.

Forma de dosificación farmacéutica sólida que comprende ticagrelor o una sal o unéster farmacéuticamente aceptables del mismo y ácido acetilsalicílico en la que al menos el 90 % en volumen de las partículas de ticagrelor tienen un tamaño de partícula en el intervalo de 1 μm a 150 μm.

Forma de dosificación farmacéutica sólida de ticagrelory ácido acetilsalicílico

La presente invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica sólida que comprende ticagrelor o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster del mismo y ácido acetilsalicílico, en la que al menos el 90 % en volumen de las partículas de ticagrelor tienen un tamaño de partícula en el intervalo de 1 pm a 150 pm y a un proceso de preparación de la misma.

El compuesto, [1S-[1a,2a,3|3(1S*,2R*),5|3]]-3-[7-[[2-(3,4-difluorofen¡l)c¡clopropil]-amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3- triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietoxi)-ciclopentano-1,2-diol se conoce como ticagrelor y se representa mediante la fórmula (I) a continuación:

**(Ver fórmula)**

Fórmula (I)

El ticagrelor se puede preparar de acuerdo con los métodos divulgados en el documento WO 99/05143. Este documento también divulga que el ticagrelor exhibe actividad como antagonista del receptor P2Yadp.

La agregación plaquetaria inducida por ADP está mediada por el subtipo de receptor P2Yadp localizado en la membrana plaquetaria. El P2Yadp, un receptor acoplado a la proteína G está involucrado principalmente en la mediación de la activación/agregación plaquetaria. Las características farmacológicas de este receptor se han descrito por Humphries et al. en Br. J. Pharmacology (1994), 113, 1057-1063 y por Fagura et al. en Br. J. Pharmacology (1998), 124, 157-164.

La adhesión y agregación plaquetaria son sucesos iniciadores en la trombosis arterial. Aunque el proceso de adhesión plaquetaria a la superficie sub-endotelial tiene un papel importante que desempeñar en la reparación de las paredes de los vasos sanguíneos dañadas, la agregación plaquetaria dirigida erróneamente puede iniciar la oclusión trombótica aguda de lechos vasculares vitales conduciendo a sucesos con una alta morbilidad tales como infarto de miocardio y angina estable.

Además el ticagrelor está indicado para su uso en el tratamiento de desórdenes del SNC y la prevención del crecimiento y propagación de tumores.

De acuerdo con el documento WO 01/92262 el ticagrelor existe en cuatro formas cristalinas diferentes y una forma amorfa. En las formas de dosificación farmacéutica de la presente invención se puede usar cualquiera de estas

formas.

Las composiciones farmacéuticas que comprenden ticagrelor se divulgan en los documentos WO 2008/024044 y WO 2008/024045. Se divulga que las composiciones que pueden contener hasta un 50 % en peso del principio activo son adecuadas para la administración oral y que liberan sustancialmente todo el principio activo. Las preparaciones se preparan de acuerdo con un modo convencional usando un proceso de granulación húmeda.

El documento WO 2007/024472 divulga el uso de un compuesto de la fórmula (I) como se define en él o un compuesto seleccionado de un metabolito de prasugrel, clopidogrel, un metabolito de clopidogrel, ticlopidina, un

metabolito de ticlopidina, cangrelor, un metabolito de cangrelor, AZD-6140 (ticagrelor), y un metabolito de AZD-6140 para el tratamiento de y/o prevención de las enfermedades vasculares inducidas por coagulación. En una realización, el compuesto se puede combinar con otro antiplaquetario y/o agente anticoagulante, incluyendo la aspirina.

Para el ticagrelor todavía existe el problema de que este compuesto farmacéuticamente activo solamente muestra una baja solubilidad. La pobre solubilidad del fármaco es un problema significativo en el diseño de formulaciones farmacéuticas. El ticagrelor apenas es soluble en un medio neutro tal como el agua. Por consiguiente, el agua es el medio de ensayo más adecuado para evaluar la no bioequivalencia en la realización de un ensayo de disolución. En el desarrollo de unas formas de dosificación oral sólidas que comprenden ticagrelor como principio activo, es deseable encontrar una formulación que tenga una buena propiedad de disolución en agua. Se desean las formas de dosificación oral sólidas que comprenden ticagrelor como principio activo por mostrar buenas propiedades de disolución en el primer fluido, que se corresponde con el jugo gástrico, en un ensayo de disolución.

Por lo tanto, sería deseable proporcionar una preparación farmacéutica que no solo libere sustancialmente todo el principio activo sino que además proporcione una disolución rápida del principio activo. Además, en particular con respecto a la conformidad del paciente, sería deseable proporcionar una composición farmacéutica que tenga una carga del fármaco alta pero aun así se prepare fácilmente y sea estable mientras mantiene las propiedades beneficiosas con respecto a la solubilidad rápida y biodisponibilidad. Estos y otros problemas se solucionan en la presente invención.

Ahora se ha hallado que los problemas anteriores se pueden solucionar si las partículas del ingrediente farmacéuticamente activo, ticagrelor, tienen un cierto tamaño de partícula. Se ha hallado que sí al menos el 90 % en volumen de las partículas de ticagrelor tienen un tamaño de partícula en el intervalo de 1 pm a 150 pm, una forma de dosificación farmacéutica sólida que comprende estas partículas exhibe efectos beneficiosos en particular en relación a la velocidad de disolución mejorada. Como resultado de esto, la forma de dosificación de la presente invención proporciona una consecución rápida de la máxima concentración en sangre del inhibidor del P2YADpy/o un inicio rápido del efecto inhibitorio terapéutico del P2Yadp.

Por lo tanto, la presente invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica sólida que comprende ticagrelor o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster del mismo y ácido acetilsalicílico, caracterizado por que al menos el 90 % en volumen de las partículas de ticagrelor tienen un tamaño de partícula en el intervalo de 1pm a

150 pm.

Las partículas de ticagrelor pueden estar amorfas o en alguna otra forma cristalina polimórfica. Las formas polimórficas incluyen hidratos, solvatos, co-cristales, etc. Además, el ticagrelor puede estar presente en su forma de base libre o en la forma de cualquier sal o éster farmacéuticamente aceptable conocido para un experto en la materia. Como sales se pueden ejemplificar aquellas de ácidos inorgánicos u orgánicos, tales como clorhidrato, sulfato, mesilato, tosilato, besilato, etc. Como ésteres se pueden ejemplificar aquellos de ácidos orgánicos, tales como acetato.

Se entiende que cualquier referencia a "partículas de ticagrelor" cubre las partículas de base libre del ticagrelor así como las sales farmacéuticamente aceptables o ésteres de ticagrelor.

Preferentemente, al menos el 95 % en volumen, más preferible al menos el 98 % en volumen de las partículas de ticagrelor en la forma de dosificación farmacéutica sólida de la presente invención tienen un tamaño de partícula en el intervalo de 1 pm a 150 pm, preferentemente en el intervalo de 3 pm a 130 pm, más preferible en el intervalo de 5 pm a 120 pm, tal como en el intervalo de 10 pm a 100 pm, con lo cual también se pretende que estén cubiertos por la presente invención cualquiera de las combinaciones de los límites superior e inferior de estos intervalos.

En otro aspecto de la presente invención las partículas de ticagrelor tienen un tamaño medio de partícula Dso en el intervalo de 30 pm a 70 pm, preferentemente en el intervalo de 40 pm a 60 pm, más preferentemente de aproximadamente 50 pm.

La expresión "tamaño de partícula" de una cierta partícula de acuerdo con la invención se refiere al diámetro de un producto equivalente que se asume que es esférico y muestra el mismo patrón de dispersión de luz que la partícula. De acuerdo con la invención el tamaño de partícula se mide mediante la técnica de difracción de la luz láser. La técnica de difracción de la luz láser usada para la determinación del tamaño de partícula y su distribución se basa en el análisis del patrón de difracción producido cuando las partículas se exponen a un haz de luz monocromática. La difracción de la luz láser usa la dispersión de la luz causada por la interacción de la luz láser con las partículas para determinar el tamaño de partícula.

La expresión "distribución del tamaño de las partículas" como se usa en el presente documento se asume que se refiere a la distribución estadística de la parte del volumen relacionado de todos los tamaños de partícula.

En el presente documento la distribución del tamaño de las partículas del valor Dso del tamaño de partícula se define de manera que el 50 % en volumen de las partículas tienen un tamaño de partícula menor que el valor Dso y el 50 % en volumen de las partículas... [Seguir leyendo]

1. Forma de dosificación farmacéutica sólida que comprende ticagrelor o una sal o unéster farmacéuticamente aceptables del mismo y ácido acetilsalicílico en la que al menos el 90 % en volumen de las partículas de ticagrelor tienen un tamaño de partícula en el intervalo de 1 pm a 150 pm.

2. Forma de dosificación farmacéutica sólida de acuerdo con la reivindicación 1, que contiene una dosis unitaria en el intervalo de aproximadamente 10 a 250 mg del principio activo ticagrelor y una dosis unitaria en el intervalo de aproximadamente 6 a 60 mg del principio activo ácido acetilsalicílico.

3. Forma de dosificación farmacéutica sólida de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, que comprende más del 50 % en peso de ticagrelor o de una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, basado en el peso total de la forma de dosificación.

4. Forma de dosificación farmacéutica sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende adicionalmente al menos un polímero hidrófilo y/o emulsionante.

5. Forma de dosificación farmacéutica sólida de acuerdo con la reivindicación 4, en la que la relación en peso de ticagrelor o de una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo al polímero hidrófilo y/o emulsionante está en el intervalo de 100:1 a 1:1, preferentemente de 100:1 a 2:1.

6. Forma de dosificación farmacéutica sólida de acuerdo con la reivindicación 4 o 5, en la que el polímero hidrófilo se selecciona del grupo que consiste en derivados de celulosa, tales como hidroxipropilmetll celulosa, hldroxipropil celulosa, carboxlmetll celulosa, preferentemente como sal de calcio o de sodio, hidroxietil celulosa, polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidona, preferentemente copolímeros que comprenden unidades de acetato de vlnllo y vinilpirrolidona, polloxletllenalquil éter, polletllenglicol, copolímeros en bloque de óxido de etlleno y óxido de proplleno, derivados de pollmetacrllato, alcohol polivinílico, derivados de alcohol polivinílico y derivados de polietilenglicol.

7. Forma de dosificación farmacéutica sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que no comprende ningún lubricante.

8. Proceso para la preparación de una forma de dosificación farmacéutica sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4-6, que comprende la etapa de molienda del ticagrelor o de una sal o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo en presencia de un polímero hidrófilo y/o emulsionante.

9. Proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la molienda se lleva a cabo como con molienda en seco o molienda en húmedo.

10. Proceso de acuerdo con las reivindicaciones 8 o 9, en el que el polímero hidrófilo se selecciona del grupo que consiste en derivados de celulosa, tales como hidroxipropilmetil celulosa, hidroxipropil celulosa, carboximetil celulosa, preferentemente como sal de calcio o de sodio, hidroxietil celulosa, polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidona, preferentemente copolímeros que comprenden unidades de acetato de vinilo y vinilpirrolidona, polioxietilenalquil éter, polietilenglicol, copolímeros en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, derivados de polimetacrilato, alcohol polivinílico, derivados de alcohol polivinílico y derivados de polietilenglicol.