Ésteres de bendamustina y compuestos relacionados, y uso médico de los mismos.

Un compuesto de fórmula I **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que R1 es alquilo C1-C3, R2 y R3 independientemente entre sí representan alcanodiílo C1-C3, Y1 e Y2 representan oxígeno, y R4 y R5 forman una estructura anular junto con el nitrógeno situado entre R4 y R5, en la que la estructura anular se selecciona entre el grupo que consiste en pirrolidina, piperidina, piperazina y morfolino.

Ésteres de bendamustina y compuestos relacionados, y uso médico de los mismos.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a ésteres de bendamustina y compuestos relacionados, y usos médicos de los mismos.

Antecedentes de la invención

La bendamustina que tiene la fórmula estructural

Ci

C!

es una mostaza nitrogenada que pertenece a la familia de los fármacos denominados agentes de alquilación. La 15 bendamustina ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de leucemias linfocíticas crónicas y linfomas. La bendamustina se usa normalmente en su forma de sal clorhidrato como agente activo. Sin embargo, la eficacia en cuanto a citotoxicidad y/o citostaticidad es una difícil cuestión y un problema crítico.

Los documentos US 2012/0003305 A1 y WO 20111151086 A1 desvelan composiciones farmacéuticas de 20 bendamustina o derivados de la misma para su administración oral que comprenden un ingrediente farmacéuticamente aceptable en forma de tensioactivo o tensioactivos no iónicos seleccionados entre el grupo que consiste en aceite de ricino polietoxilado o derivados del mismo y copolímero de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, donde en las composiciones del documento WO 2011/151086 A1, como alternativa al tensioactivo o los tensioactivos no iónicos, el ingrediente farmacéuticamente aceptable puede ser uno o varios sacáridos 25 seleccionados entre el grupo que consiste en uno o varios monosacáridos, disacáridos, oligosacáridos, oligosacáridos cíclicos, polisacáridos y alcoholes sacáridos. Estos tensioactivos no iónicos o sacáridos se añaden a la composición farmacéutica con el fin de evitar o reducir la degradación de bendamustina en forma del ácido libre en la composición farmacéutica, y en particular para evitar la degeneración en el intestino delgado o grueso después de la captación de bendamustina para mejorar su biodisponibilidad. Además de los productos de degradación no 30 deseados típicos de bendamustina en forma del ácido libre, concretamente ácido [5-[(2-cloroetil)-(2- hidroxietil)amino]-1 -metil-bencimidazo-2-ilj-butanoico, ácido 4-[5-B¡s(2-hidroxietil)amino]-1 -metilbencimidazol-2-il]- butanoico y ácido 4-(5-morfolino-1-met¡lbenc¡m¡dazol-2-¡l)-butano¡co, para fines de formulación, la bendamustina también puede estar presente en forma de ésteres con alcoholes de azúcar y alcoholes de alquilo C1-C6.

El documento WO 20101042568 A1 desvela la preparación de éster metílico de bendamustina puro

Gl

CI

como material de partida para la preparación de clorhidrato de bendamustina.

El documento CN 10169359 A desvela un proceso para preparar clorhidrato de bendamustina en el que se obtiene 40 éster etílico de bendamustina en forma de un producto en bruto que se convierte adicionalmente sin purificación. El documento WO 2009/120386 A2 desvela un proceso para preparar clorhidrato de bendamustina en el que se usa éster etílico de bendamustina como el material de partida, en el que el documento no hace referencia a la preparación y pureza del éster etílico de bendamustina aplicado.

El documento WO 2011/079193 A2 desvela la preparación de éster isopropílico de bendamustina puro como material de partida para la preparación de clorhidrato de bendamustina.

El documento DE 10 2010 055499 A1 desvela la preparación de ásteres alquílicos de bendamustina como material de partida para la preparación de clorhidrato de bendamustina.

También se desvela una ruta de síntesis para la preparación de ásteres de bendamustina en Werner, W. y col. 5 "Hydrolyseprodukte des Cancerostatikums Cytostasan (Bendamustine)", Die Pharmazie, Govi Pharmazeutischer Verlag, Val. 42 (1987), páginas 272 a 273.

A. M. Scutaru y col., "Bivalent bendamustine and melphalan derivatives as anticancer agents", European Journal of Medical Chemistry, Vol. 46 (2011), páginas 1604 a 1615 se centra principalmente en un concepto de fármacos 10 bivalentes y en este contexto muestran datos de citotoxicidad para compuestos de bendamustina bivalentes acoplados a maleimida que comprenden dos restos obtenidos a partir del áster de bendamustina formado con N-(2- hidroxi-etil)maleimida. Estos compuestos de bendamustina bivalentes se comparan con bendamustina y un áster de bendamustina monovalente formado con A/-(2-hidroxi-etil)maleimida.

M. Scutaru y col., "Optimization of the N-Lost Drugs Melphalan and Bendamustine: Synthesis and Cytotoxicity of a New Set of Dendrimer-Drug Conjugates as Tumor Therapeutic Agents", Bioconjugate Chem., 2010, 21, páginas 1728 a 1743 desvelan entre otros que la modificación de bendamustina con un separador de N-(2- hidroxietil)maleimida aumenta la estabilidad hidrolítica del resto de N perdido de bendamustina.

Aún existe la necesidad de derivados de bendamustina y, por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos relacionados con bendamustina con propiedades y efectos terapéuticos útiles, y usos terapéuticos de los mismos.

Resumen de la invención

El objeto se resuelve por un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 y un compuesto de fórmula II de acuerdo con la reivindicación 6. Las realizaciones preferidas se exponen a continuación y en las reivindicaciones dependientes.

Los diversos aspectos, características ventajosas y realizaciones preferidas de la presente invención como se resumen en los siguientes puntos, respectivamente en solitario o en combinación, contribuyen a resolver el objeto de la invención:

(1) Un compuesto de fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

en la que Ri es alquilo C1-C3, R2 y R3 independientemente entre sí representan alcanodiílo C1-C3, Y1 e Y2 representan oxígeno, y R4 y R5 forman una estructura anular junto con el nitrógeno situado entre R4 y R5, en la que la estructura anular se selecciona entre el grupo que consiste en pirrolidina, piperidina, piperazina y 40 morfolino. Las expresiones "alquilo" y "alcanodiílo" como se usa en el presente documento, se refiere a

hidrocarburos lineales, ramificados o cíclicos que tienen un significado típico, preferiblemente de 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono y más preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono.

El término "aril(eno)" como se usa en el presente documento, se refiere a hidrocarburos aromáticos que 45 tienen un significado típico, preferiblemente de 3 a 12 átomos de carbono, preferiblemente anillos sencillos

o condensados de seis miembros, más preferiblemente fenilo.

Las expresiones "alquilaril(eno)" y "arilalcanodiílo" como se usan en el presente documento, se refieren que los restos aril(eno) que se han mencionado anteriormente se incorporan en los restos alquilo o alcanodiílo lineales o ramificados que se han mencionado anteriormente en uno de los extremos proximales o distales 50 de la cadena alquilo o alcanodiílo o entre las cadenas alquilo o alcanodiílo. Por ejemplo, para R1, el extremo

proximal significa adyacente al átomo de nitrógeno del anillo bencimidazol del compuesto de fórmula II, mientras que distal se refiere al carbono terminal del resto alquilo o arilo que está más alejado de dicho átomo de nitrógeno. Para R2, extremo proximal se refiere a adyacente a -CYr del grupo áster -CY1-Y2- del

compuesto de fórmula II, mientras que distal se refiere al carbono terminal del resto alquilo o alcanodiílo que está más alejado de dicho resto -CYr.

El grupo bis-(2-cloroetil)amino situado en la estructura anular de bencimidazol del compuesto de fórmula I puede situarse en una cualquiera de las posiciones 4, 5, 6 o 7 de la estructura anular de bencimidazol. Preferiblemente, el grupo bis-(2-cloroetil)amino se sitúa en la posición 5 de la estructura anular de bencimidazol, como se ilustra de forma ejemplar a continuación para el compuesto de fórmula I:

,R1 Ya Ni /-Y2-R3- />rR2

N

n

,K4

-N

\

D

K5

(2) El compuesto de acuerdo con el punto (1), en el que los átomos de la estructura anular formada por FU y F¡5 junto con el nitrógeno situado entre FU y FU están sin sustituir, o sustituidos con un sustituyeme seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquilsulfuro C1-C4, amino sin sustituir (-NH2), dialquilamino en el que alquilo es alquilo C1-C4; prefiriéndose alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4; y siendo más preferida una estructura anular no estructurada.

(3) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos anteriores, en el que R1 es metilo, R2 es propanodiílo, R3 es etanodiílo, Y1 e Y2 representan... [Seguir leyendo]

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que Ri es alquilo C1-C3, F¡2 y R3 independientemente entre sí representan alcanodiílo C1-C3, Y1 e Y2 representan oxígeno, y R4 y R5 forman una estructura anular junto con el nitrógeno situado entre R4 y R5, en la que la estructura anular se selecciona entre el grupo que consiste en pirrolidina, piperidina, piperazina y morfolino.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que la estructura anular se selecciona entre el grupo que

consiste en piperazina y morfolina, prefiriéndose morfolina.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que los átomos de la estructura anular formada por R4 y

R5 junto con el nitrógeno situado entre R4 y R5 están sin sustituir, o sustituidos con un sustituyeme seleccionado 15 entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquilsulfuro C1-C4, amino sin sustituir (-NH2), dialquilamino en el que alquilo es alquilo C1-C4; prefiriéndose alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4; y siendo más preferido una estructura anular sin sustituir.

4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R1 es metilo, R2 es 20 propanodiílo, R3 es etanodiílo, Y1 e Y2 representan oxígeno, y R4 y R5 forman un resto morfolino junto con el

nitrógeno situado entre R4 y R5.

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para su uso en un tratamiento terapéutico de seres humanos y animales.

6. Un compuesto de fórmula II

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

R1 y R6 independientemente entre sí representan alquilo C1-C3, R2 es alcanodiílo C1-C3, e Y1 e Y2 representan 30 oxígeno para su uso en un tratamiento terapéutico de seres humanos o animales,

en la que el compuesto de fórmula II se usa en forma de una composición farmacéutica, con la condición de que se excluya una composición farmacéutica que contenga uno o más tensioactivos no iónicos farmacéuticamente aceptables seleccionados entre el grupo que consiste en aceite de ricino polietoxilado o derivados del mismo, copolímero de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, o un sacárido o sacáridos farmacéuticamente 35 aceptables seleccionados entre el grupo que consiste en uno o varios monosacáridos, disacáridos, oligosacáridos, oligosacáridos cíclicos, polisacáridos y alcoholes sacáridos cuyo sacárido o sacáridos están contenidos en la composición farmacéutica en una relación en peso del compuesto de fórmula II con respecto al excipiente o excipientes de sacárido dentro de un intervalo de 1:1 a 5:1.

7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que R1 y R6 es metilo, R2 es propanodiílo, e Y1 e Y2

representan oxígeno.

8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que compuesto de fórmula I o II está

en forma de una sal de adición de ácidos en la que el ácido se selecciona entre el grupo que consiste en ácido 45 clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido glutámico, ácido (+)-L-tartárico, ácido cítrico, ácido (-)-L-málico, ácido DL-láctico, ácido L-ascórbico, ácido succínico, ácido adípico, ácido acético, ácido esteárico, ácido carbónico, ácido tiociánico, ácido glicerol-fosfórico, L-ácido aspártico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido

galactárico, ácido D-glucurónico, ácido glicólico, ácido D-gluco-heptónico, ácido hipúrico, ácido D-glucónico, ácido glutárico, ácido sebácico, ácido cáprico (decanoico), ácido láurico, ácido palmítico, ácido algínico, ácido benzoico, ácido nicotínico, ácido propiónico, ácido caprílico (octanoico), ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido etano-1,2- disulfónico, ácido ciclámico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido dodecilsulfúrico, ácido naftaleno- 5 2-sulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido oxálico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido panoico (embónico), ácido 2-oxoglutárico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido malónico, ácido gentísico, ácido lactobiónico, ácido (-)-L-piroglutámico, ácido oleico, ácido (+)-canfórico, ácido ¡sobutírico y ácido orótico.

9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para su uso en el tratamiento terapéutico 10 de enfermedades seleccionadas entre el grupo que consiste en leucemia aguda de linfocitos T, eritroleucemia,

osteosarcoma de Ewing, carcinoma mamario (dependiente de hormonas), carcinoma del cuello uterino, cáncer colorrectal, meduloblastoma, glioblastoma y astrocitoma, melanoma maligno, linfoma histocítico, carcinoma pancreático, cáncer de próstata (metástasis de un nodulo linfático subclavicular), carcinoma broncogénico de células grandes, adenocarcinoma colorrectal y osteosarcoma; y en el que las enfermedades se seleccionan preferiblemente 15 entre el grupo que consiste en leucemia aguda de linfocitos T, eritroleucemia, osteosarcoma de Ewing, melanoma maligno, linfoma histocítico, carcinoma pancreático, cáncer de próstata (metástasis de un nodulo linfático subclavicular), carcinoma broncogénico de células grandes, adenocarcinoma colorrectal y osteosarcoma; y más preferiblemente entre el grupo que consiste en osteosarcoma de Ewing, melanoma maligno, carcinoma pancreático, cáncer de próstata (metástasis de un nodulo linfático subclavicular), adenocarcinoma colorrectal y osteosarcoma.

10. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula I y/o el compuesto de fórmula II de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 como un agente farmacéuticamente activo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 para administración oral y/o

parenteral.

12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 o 11, en la que la composición

farmacéutica está libre de tensioactivo o tensioactivos no iónicos seleccionados entre el grupo que consiste en 30 aceite de ricino polietoxilado o derivados del mismo, copolímero de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno y libre de sacárido o sacáridos seleccionados entre el grupo que consiste en uno o varios monosacáridos, disacáridos, oligosacáridos, oligosacáridos cíclicos, polisacáridos y alcoholes sacáridos.