Derivados de heteroarilo bicíclico condensado.

Un compuesto que tiene la fórmula general (I):**Fórmula**

en la que

R1 representa un grupo arilo C6-C10 que puede estar sustituido con entre 1 y 5 grupos seleccionados independientemente de entre el Grupo Sustituyente a,

o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con entre 1 y 3 grupos seleccionados independientemente de entre el Grupo Sustituyente a,

R2 representa un grupo alquilo C1-C6,

R3 representa un grupo arilo C6-C10 que puede estar sustituido con entre 1 y 5 grupos seleccionados independientemente de entre el Grupo Sustituyente a,

Q representa un grupo representado por la fórmula ≥CH-o un átomo de nitrógeno, y

Grupo Sustituyente a representa un grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo hidroxialquilo C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 halogenado, un grupo carboxilo, un grupo carbamoílo, un grupo alquilcarbonilo C2-C7, un grupo alcoxicarbonilo C2-C7, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alcoxi C1- C6 halogenado, un grupo alquilcarboniloxi C2-C7, un grupo alcoxicarboniloxi C2-C7, un grupo amino, un grupo alquilcarbonilamino C2-C7, un grupo alcoxicarbonilamino C2-C7, un grupo alquilsulfonilamino C1-C6, un grupo 4- morfolinilo y un grupo di-(alquilo C1-C6)amino]

o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.

Derivados de heteroarilo bicíclico condensado Campo técnico

La presente invención se refiere a una medicina, en particular, a un nuevo derivado de heteroarilo bicíclico condensado o a una sal farmacológicamente aceptable del mismo, que tiene un efecto hipoglucémico o que trata y/o previene la aparición de un trastorno en el metabolismo de los carbohidratos o de los lípidos o de una enfermedad mediada por el receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR) y.

La presente invención también se refiere a un agente terapéutico y/o a un agente profiláctico para la diabetes (especialmente para la diabetes de tipo II), la hiperglucemia, la hiperlipidemia, la adiposidad, la tolerancia alterada a la glucosa, la resistencia a la insulina, la alteración de la glucosa en ayunas, la caquexia, la psoriasis, las complicaciones diabéticas, la arteriesclerosis, la aterosclerosis, la hipertensión, la pancreatitis, el síndrome del ovario poliquístico, el hígado graso, la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), la diabetes sacarina estacional, la enfermedad inflamatoria, el cáncer, la osteoporosis, la osteoporosis involutiva, la enfermedad neurodegenerativa, la enfermedad de Alzheimer, la hiperuricemia, el síndrome metabólico, o similares, que tiene un efecto de mejorar el metabolismo de los carbohidratos o de los lípidos, un efecto de mejora de la resistencia a la insulina, un efecto antiinflamatorio o un efecto inhibidor del crecimiento de las células cancerosas, comprendiendo el agente terapéutico y/o el agente profiláctico un nuevo derivado de heteroarilo bicíclico condensado o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como principio activo.

Antecedentes de la técnica

En los últimos años, el número de pacientes con un síndrome metabólico tal como la diabetes de tipo II, la hiperinsulinemia, la dislipidemia, la adiposidad, la hipertensión o la enfermedad aterosclerótlca ha estado aumentando en todo el mundo debido a razones tales como cambios en el estilo de vida. Los pacientes con un síndrome metabólico tienen un aumento de varias veces en el riesgo de enfermedad arterial coronaria, de infarto cerebral y de hemorragia cerebral, y adlclonalmente se ven afectados por complicaciones crónicas tales como nefropatía, neuropatía y retinopatía. El aumento en el número de pacientes con complicaciones ha sido una importante causa del aumento en los costes médicos (Documento no patente 1).

Investigaciones recientes han demostrado que los ligandos que actúan sobre el PPARy son útiles para la prevención o la mejora de la patología denominada síndrome metabólico, tal como la diabetes de tipo II, la hiperinsulinemia, la dislipidemia, la adiposidad, la hipertensión, la enfermedad aterosclerótica o la resistencia a la insulina (Documento no patente 2). Los ligandos que actúan sobre el PPARy inhiben la producción de citocinas inflamatorias (Documentos no patente 3 y 4) e inducen la apoptosis para inhibir el crecimiento de las células cancerosas (Documento no patente 5). Por lo tanto, los ligandos también son útiles para la prevención o la mejora de la enfermedad inflamatoria o del cáncer. Algunos ejemplos específicos de los ligandos que activan el PPARy incluyen ploglltazona (Documento no patente 6) y roslglltazona (Documento no patente 7) clasificados en los fármacos de tlazolldlndlona ya usados médicamente en el tratamiento de la diabetes de tipo II. Estos fármacos de tiazolidindiona tienen efectos secundarios tales como retención de líquidos, aumento de peso corporal y aumento en el riesgo de enfermedad cardíaca. Por lo tanto se ha deseado el desarrollo de fármacos más seguros (Documento patente 1). Muchos Investigadores han estado investigando y desarrollando productos farmacéuticos con la aspiración de prevenir o mejorar la resistencia a la insulina, las enfermedades causadas por la Inflamación o similares, o el síndrome metabólico, a través de investigaciones de los ligandos que activan o que Inhiben el PPARa, el PPARy o PPARó (Documento no patente 8).

Documento no patente 1: Annual Reports ¡n Medicinal Chemlstry, 39, 41 - 56 (2004).

Documento no patente 2: Annual Reviews of Medicina, 53, 409 - 435 (2002).

Documento no patente 3: Nature, 391,79- 82 (1998).

Documento no patente 4: Nature, 391,82- 86 (1998).

Documento no patente 5: Biochemical y Blophyslcal Research Communications, 270, 400 - 405 (2000).

Documento no patente 6: Chem. Pharm. Bull., 39, 1440 - 1445 (1991).

Documento no patente 7: Bioorganic and Medicinal Chemlstry Letter, 4, 1181 - 1184 (1994).

Documento patente 1: documento WO 2004/014308

Documento no patente 8: Annual Report ¡n Medicinal Chemlstry, 38, 71 - 80 (2003).

Divulgación de la invención

Problemas que deben ser resueltos por la invención

Los presentes inventores han llevado a cabo amplios estudios para el desarrollo de agentes terapéuticos y/o de agentes profilácticos para los trastornos en el metabolismo de los carbohidratos o de los lípidos, o de enfermedades mediadas por el receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR) y. Por tanto, los inventores han averiguado que los derivados de heteroarilo bicíclico condensado que tienen una estructura química específica tienen una excelente efecto hipoglucémico o tienen un efecto de mejora en el metabolismo de los carbohidratos o de

los lípidos, un efecto de mejora en la resistencia a la insulina o un efecto de mejora en el denominado síndrome metabólico tal como la arterlosclerosis, la hipertensión, los trastornos cardiovasculares o las complicaciones derivadas de ellos, o una patología causada por diversas Inflamaciones. Los inventores han averiguado adicionalmente que los compuestos son ligandos que actúan sobre el PPARy y por lo tanto tienen un efecto inhibidor sobre el crecimiento de las células cancerosas. Estos hallazgos han conducido a la consumación de la presente invención.

Específicamente, la presente Invención proporciona nuevos derivados de heteroarilo bicíclico condensado o sales farmacológicamente aceptables del mismo, que son útiles como agentes terapéuticos o como agentes profilácticos para el síndrome metabólico, específicamente, para enfermedades tales como la diabetes (especialmente la diabetes de tipo II), la hiperglucemia, la hiperlipidemia, la adiposidad, la tolerancia alterada a la glucosa (IGT), la resistencia a la insulina, la alteración de la glucosa en ayunas (IFG), la hipertensión, el hígado graso, la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), las complicaciones diabéticas (tales como la retinopatía, la nefropatía o la neuropatía), la arteriosclerosis, la diabetes sacarina estacional (GDM) o el síndrome del ovario poliquístico (PCOS), la enfermedad inflamatoria (tales como la artrosis, el dolor o la enteritis inflamatoria), el acné, la quemadura solar, la psoriasis, el eccema, la enfermedad alérgica, el asma, la úlcera péptica, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, la enfermedad arterial coronaria, la arteriosclerosis, la aterosclerosis, la retinopatía diabética, la maculopatía diabética, el edema macular, la nefropatía diabética, la insuficiencia cardiaca isquémica, el trastorno cerebrovascular, las alteraciones en la circulación periférica, la enfermedad autoinmune (tal como el lupus eritematoso sistémico, el reúma crónico, el síndrome de Sjogren, la esclerosis sistémica, la enfermedad del tejido conectivo mixto, la enfermedad de Hashimoto, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Addison idiopática, la esterilidad masculina, el síndrome de Goodpasture, la glomerulonefritis de progresión rápida, la miastenia gravis, la polimiositis, la esclerosis múltiple, la anemia hemolítica autoinmune, el púrpura trombocitopénico idiopático, la enfermedad de Behcet o el síndrome CREST), la pancreatitis, la caquexia, el cáncer (tal como el cáncer gástrico, el cáncer de pulmón, el cáncer de mama, el cáncer de colon, el cáncer de próstata, el cáncer de páncreas o el cáncer de hígado), la leucemia, el sarcoma (tal como el liposarcoma), la osteoporosis, la osteoporosis involutiva, la enfermedad neurodegenerativa, la enfermedad de Alzheimer, la hiperuricemia, la xeroftalmía, o similares.

Medio para resolver los problemas

La presente invención se refiere a:

(1) Un compuesto que tiene la fórmula general (I):

R1 representa un grupo arilo C6-Ci0 que puede estar sustituido con entre 1 y 5 grupos seleccionados independientemente de entre el Grupo Sustituyente a, o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con entre 1 y 3 grupos seleccionados independientemente de entre el Grupo Sustituyente a,

R2 representa un grupo alquilo Ci-C6,

R3 representa un grupo arilo C6-Ci0 que... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula general (I):

[Fórmula 1]

R3

[en la que

R1 representa un grupo arilo C6-C10 que puede estar sustituido con entre 1 y 5 grupos seleccionados independientemente de entre el Grupo Sustituyente a, o un grupo heterocícllco que puede estar sustituido con entre 1 y 3 grupos seleccionados Independientemente de entre el Grupo Sustituyente a,

R2 representa un grupo alquilo Ci-Ce,

R3 representa un grupo arilo C6-C10 que puede estar sustituido con entre 1 y 5 grupos seleccionados independientemente de entre el Grupo Sustituyente a,

Q representa un grupo representado por la fórmula =CH-o un átomo de nitrógeno, y

Grupo Sustituyente a representa un grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-C6, un grupo hidroxlalqullo Ci-C6, un grupo alquilo Ci-C6 halogenado, un grupo carboxilo, un grupo carbamoílo, un grupo alquilcarbonllo C2-C7, un grupo alcoxicarbonilo C2-C7, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alcoxi C1- C6 halogenado, un grupo alqullcarboniloxi C2-C7, un grupo alcoxicarboniloxi C2-C7, un grupo amino, un grupo alquilcarbonllamlno C2-C7, un grupo alcoxicarbonilamino C2-C7, un grupo alquilsulfonilamino Ci-C6, un grupo 4- morfolinilo y un grupo di-(alquilo Ci-C@)amino]

o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.

2. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es un grupo heterocícllco y es un grupo plridilo, un grupo morfolinilo, un grupo tetrahidro-2H-pirano, un grupo tetrahldrofuranllo, un grupo 2,3-dlhldro-1-benzofurano o un grupo 1,3-benzodioxol.

3. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es un grupo fenilo que puede estar sustituido con entre 1 y 3 grupos seleccionados independientemente de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-Ce, un grupo alcoxi Ci-C6, un grupo alcoxi Ci-C6 halogenado y un grupo amino, o un grupo 2,3-dlh¡dro-1-benzofuran-6-ilo.

4. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es un grupo 2-fluorofenllo, un grupo 3-fluorofenilo, un grupo 3-clorofenilo, un grupo 2,5-difluorofenilo, un grupo 4- cloro-3-fluorofenilo, un grupo 3-cloro-4-fluorofenilo, un grupo 4-metilfenilo, un grupo 3-etilfenilo, un grupo 3,4- dimetilfenllo, un grupo 3-trlfluorometoxlfenllo, un grupo 3-metoxifenilo, un grupo 3-metoxi-4-metilfenilo, un grupo 4- amino-3,5-dlmetllfen¡lo o un grupo 2,3-dlhldro-1-benzofuran-6-ilo.

5. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es un grupo 2-fluorofenllo, un grupo 3-fluorofenilo, un grupo 3-clorofenilo, un grupo 2,5-difluorofenilo, un grupo 4- cloro-3-fluorofenllo, un grupo 3-cloro-4-fluorofenilo, un grupo 4-metilfenilo o un grupo 2,3-dihidro-1-benzofuran-6-ilo.

6. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R2 es un grupo metilo y Q es un grupo representado por la fórmula =CH-,

7. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R3 es un grupo fenilo sustituido con entre 1 y 3 átomos de flúor y/o grupos carboxilo.

8. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R3 es un grupo 3-carboxilfenilo o un grupo 3-carboxil-5-fluorofenilo.

9. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto que tiene la fórmula general (I) es

ácido 3-{[6-(3-fluorofenoxl)-1-metll-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico, ácido 3-[6-(3-clorofenoxi)-1 -metll-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi] benzoico, ácido 3-{[6-(4-cloro-3-fluorofenoxl)-1-metil-1 H-benclm¡dazol-2-il]metoxi} benzoico,

ácido 3-{[6-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico,

ácido 3-{[6-(2-fluorofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico,

ácido 3-{[1-metil-6-(4-metilfenoxi)-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico,

ácido 3-{[6-(2,5-difluorofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metox¡} benzoico o

ácido 3-{[6-(2,3-dihidro-1-benzofuran-6-iloxi)-1-metil-1 H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico.

10. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como principio activo.

11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 para la reducción de la glucosa en sangre.

12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 para el tratamiento y/o la prevención de la diabetes.

13. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 para el tratamiento y/o la prevención de la diabetes de tipo II.

14. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 para la activación del PPARy.

15. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 para mejorar el metabolismo de los carbohidratos o de los lípidos, para mejorar la resistencia a la insulina, para inhibir la inflamación o para inhibir el crecimiento de las células cancerosas.

16. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad causada por un síndrome metabólico.

17. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 para el tratamiento y/o la prevención de la hiperglucemia, la hiperlipidemia, la adiposidad, la tolerancia a glucosa deteriorada, la resistencia a la insulina, la alteración de la glucosa en ayunas, la hipertensión, el hígado graso, la esteatohepatitis no alcohólica, las complicaciones diabéticas, la arteriesclerosis, la aterosclerosis, la diabetes sacarina gestacional o el síndrome del ovario poliquístico.

18. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 para el tratamiento y/o la prevención de la enfermedad inflamatoria, el cáncer, la osteoporosis, la osteoporosls ¡nvolutlva, la enfermedad neurodegenerativa, la enfermedad de Alzhelmer o la hlperurlcemla.

19. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 para el tratamiento y/o la prevención del acné, la quemadura solar, la psoriasis, el eccema, la enfermedad alérgica, el asma, la úlcera péptica, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, la enfermedad arterial coronaria, la arteriesclerosis, la aterosclerosis, la retinopatía diabética, la maculopatía diabética, el edema macular, la nefropatía diabética, la insuficiencia cardiaca isquémica, el trastorno cerebrovascular, las alteraciones en la circulación periférica, la enfermedad autoinmune, la pancreatitis, la caquexia, la leucemia, el sarcoma o la xeroftalmía.

20. Un activador / modulador del PPARy que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como principio activo.

21. Uso del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o de una sal farmacológicamente aceptable del mismo para la producción de una composición farmacéutica.

22. El uso de acuerdo con la reivindicación 21, en el que la composición farmacéutica es una composición para la reducción de la glucosa en sangre.

23. El uso de acuerdo con la reivindicación 21, en el que la composición farmacéutica es una composición para el tratamiento y/o la prevención de la diabetes.

24. El uso de acuerdo con la reivindicación 21, en el que la composición farmacéutica es una composición para el tratamiento y/o la prevención de la diabetes de tipo II.

25. El uso de acuerdo con la reivindicación 21, en el que la composición farmacéutica es una composición para la activación del PPARy.

26. El uso de acuerdo con la reivindicación 21, en el que la composición farmacéutica es una composición para mejorar el metabolismo de los carbohidratos o de los lípidos, para mejorar la resistencia a la Insulina, para inhibir la inflamación o para inhibir el crecimiento de las células cancerosas.

27. El uso de acuerdo con la reivindicación 21, en el que la composición farmacéutica es una composición para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad causada por un síndrome metabólico.

28. El uso de acuerdo con la reivindicación 21, en el que la composición farmacéutica es una composición para el tratamiento y/o la prevención de la hiperglucemla, la hlperlipidemla, la adiposidad, la tolerancia a glucosa deteriorada, la resistencia a la insulina, la alteración de la glucosa en ayunas, la hipertensión, el hígado graso, la esteatohepatitis no alcohólica, las complicaciones diabéticas, la arteriesclerosis, la aterosclerosls, la diabetes

5 sacarina gestacional o el síndrome del ovario poliquístico.

29. El uso de acuerdo con la reivindicación 21, en el que la composición farmacéutica es una composición para el tratamiento y/o la prevención de la enfermedad inflamatoria, el cáncer, la osteoporosis, la osteoporosis involutiva, la enfermedad neurodegenerativa, la enfermedad de Alzheimer o la hiperuricemia.

30. El uso de acuerdo con la reivindicación 21, en el que la composición farmacéutica es una composición para el 10 tratamiento y/o la prevención del acné, la quemadura solar, la psoriasis, el eccema, la enfermedad alérgica, el asma,

la úlcera péptica, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, la enfermedad arterial coronaria, la arteriesclerosis, la aterosclerosis, la retinopatía diabética, la maculopatía diabética, el edema macular, la nefropatía diabética, la insuficiencia cardiaca isquémica, el trastorno cerebrovascular, las alteraciones en la circulación periférica, la enfermedad autoinmune, la pancreatitis, la caquexia, la leucemia, el sarcoma o la xeroftalmía.

15 31. El uso de acuerdo con la reivindicación 21, en el que la composición farmacéutica es un activador / modulador

del PPARy.