Espiroindolinona-pirrolidinas.

Un compuesto seleccionado entre

rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2,

2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3'- pirrolidina]-5 5 '-carbonil]-amino}-benzoato de metilo,

ácido rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol- 3,3'-pirrolidina]-5'-carbonil]-amino}-benzoico,

(4-ciano-fenil)-amida del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2- dihidro-espiro[indol-3,3'-pirrolidina]-5'-carboxílico,

(4-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo- 1,2-dihidro-espiro[indol-3,3'-pirrolidina]-5'-carboxílico,

(4-carbamoil-fenil)-amida del ácido (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2- dihidro-espiro[indol-3,3'-pirrolidina]-5'-carboxílico quiral,

(4-metanosulfonil-fenil)-amida del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2,2-dimetil-propil)-2- oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3'-pirrolidina]-5'-carboxílico,

(4-acetil-fenil)-amida del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2- dihidro-espiro[indol-3,3'-pirrolidina]-5'-carboxílico,

(4-acetil-fenil)-amida del ácido (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2- dihidro-espiro[indol-3,3'-pirrolidina]-5'-carboxílico quiral,

(4-fluor-fenil)-amida del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2- dihidro-espiro[indol-3,3'-pirrolidina]-5'-carboxílico,

rac-5-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3'- pirrolidina]-5'-carbonil]-amino}-tiofeno-2-carboxilato de metilo

rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3'- pirrolidina]-5'-carbonil]-amino}-2-metoxi-benzoato de metilo.

ácido rac-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol- 3,3'-pirrolidina]-5'-carbonil]-amino}-2-metoxi-benzoico,

ácido 4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3'- pirrolidina]-5'-carbonil]-amino}-2-metoxi-benzoico quiral,

[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-amida del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2,2-dimetil-propil)-2- oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3'-pirrolidina]-5'-carboxílico,

[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-amida del ácido (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2,2-dimetil-propil)-2- oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3'-pirrolidina]-5'-carboxílico quiral,

(4-cloro-fenil)-amida del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2- dihidro-espiro[indol-3,3'-pirrolidina]-5'-carboxílico,

(4-carbamoil-3-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2,2-dimetilpropil)- 2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3'-pirrolidina]-5'-carboxílico,

(4-carbamoil-3-metoxi-fenil)-amida del ácido (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2,2-dimetil-propil)-2- oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3'-pirrolidina]-5'-carboxílico quiral,

rac-2-cloro-4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol- 3,3'-pirrolidina]-5'-carbonil]-amino}-benzoato de metilo,

(4-carbamoil-3-cloro-fenil)-amida del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2,2-dimetil-propil)- 2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3'-pirrolidina]-5'-carboxílico,

(4-carbamoil-3-cloro-fenil)-amida del ácido (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2,2-dimetil-propil)-2- oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3'-pirrolidina]-5'-carboxílico quiral

(1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-amida del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2,2- dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3'-pirrolidina]-5'-carboxílico,

(2-oxo-1-propil-1,2-dihidro-piridin-4-il)-amida del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2,2- dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3'-pirrolidina]-5'-carboxílico,

rac-3-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3'- pirrolidina]-5'-carbonil]-amino}-benzoato de metilo,

ácido rac-3-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol- 3,3'-pirrolidina]-5'-carbonil]-amino}-benzoico,

(3-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo- 1,2-dihidro-espiro[indol-3,3'-pirrolidina]-5'-carboxílico,

(3-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo- 1,2-dihidro-espiro[indol-3,3'-pirrolidina]-5'-carboxílico,

(4-dimetilcarbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2,2-dimetil-propil)- 2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3'-pirrolidina]-5'-carboxílico,

(4-dimetilcarbamoil-fenil)-amida del ácido (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2,2-dimetil-propil)-2- oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3'-pirrolidina]-5'-carboxílico quiral,

p-tolilamida del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[ indol-3,3'-pirrolidina]-5'-carboxílico,

(2-fluor-4-metanosulfonil-fenil)-amida del ácido rac-(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2'-(2,2-dimetil65 propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3'-pirrolidina]-5'-carboxílico,

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/068353.

Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.

Inventor/es: ZHANG, ZHUMING, ZHANG, JING, DING, QINGJIE, CHU, XIN-JIE, JIANG, NAN, BARTKOVITZ,DAVID,JOSEPH, GRAVES,BRADFORD JAMES.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/407 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con sistemas heterocíclicos, p. ej. ketorolac, fisostigmina.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07D487/10 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas espiro-condensados.

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Fragmento de la descripción:

Espiroindolinona-pirrolidinas

La presente invención se refiere a las espiroindolinona-pirrolidinas I, que actúan como antagonistas de las interacciones MDM2 y por ello son útiles como agentes anticancerosos potentes y selectivos, los compuestos presentes son de la fórmula general

Y

**(Ver fórmula)**

en la que X, Y y de Ri a Rs tienen los significados aquí descritos, y a los enantiómeros y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

La p53 es una proteína supresora tumoral que desempeña un papel central en la protección contra el desarrollo del cáncer. Preserva la Integridad celular y previene la propagación de clones dañados de forma irreparable de las células mediante la inducción del paro del crecimiento o apóptosis. A nivel molecular, la p53 es un factor de transcripción que puede activar un panel de genes implicados en la regulación del ciclo celular y de la apóptosis. La p53 es un potente inhibidor del ciclo celular, que está estrechamente regulado por el MDM2 a nivel celular. El MDM2 y la p53 forman un bucle de control de realimentación. El MDM2 puede fijar la p53 e inhibir su capacidad de transactlvar los genes regulados por la p53. Además, el MDM2 media en la degradación de la p53 dependiente de la ubiquitlna. La p53 puede activar la expresión de los genes MDM2, incrementando de este modo el nivel celular del MDM2. El bucle de control de realimentación asegura que tanto el MDM2 y como la p53 se mantengan en un nivel bajo en las células de proliferación normal. El MDM2 es además un cofactor del E2F, que desempeña un papel central en la regulación del ciclo celular.

La proporción entre MDM2 y p53 (E2F) se desregula en muchos tipos de cáncer. Los defectos moleculares que aparecen a menudo en el lugar p16INK4/p19ARF, por ejemplo, se ha puesto de manifiesto que afectan la degradación de la proteína MDM2. La inhibición de la interacción MDM2-p53 en las células tumorales con el tipo salvaje de p53 debería conducir a la acumulación de la p53, interrupción del ciclo celular y/o apóptosis. Por lo tanto, los antagonistas del MDM2 pueden brindar una nueva estrategia para la terapia del cáncer en forma de agentes individuales o en combinación con un amplio espectro de otras terapias antitumorales. La viabilidad de esta estrategia se ha puesto de manifiesto en el uso de diferentes herramientas macromoleculares para Inhibir la interacción de MDM2-p53 (p.ej. anticuerpos, ollgonucleótidos antisentido, péptidos). El MDM2 fija además el E2F a través de una región de fijación conservada en forma de p53 y activa la transcripción dependiente de E2F de la ciclina A, lo cual sugiere que los antagonistas de MDM2 pueden tener efectos en las células mutantes de la p53.

Pirrolidinas de esplrolndollnona apropiadas como antagonistas de MDM2 se describen entre otros en W2691646, W2836168, en el Journal of Medicinal Chemistry, 26, 49(12), 3432-3435, y en el Journal of Medicinal Chemistry, 29, 52(24), 797-7973. La US2175948 describe pirrolidin-2-carboxamldas. Actualmen te se describen derivados de plrrolldlna-2-carboxamida I, que actúan como antagonistas de las Interacciones de MDM2 y por ello son útiles como agentes anticancerosos potentes y selectivos. Los presentes compuestos tienen la fórmula general

Y

R

**(Ver fórmula)**

en la que

X se elige entre el grupo formado por F, Cl y Br; Y se elige entre el grupo formado por F, Cl y Br; Ri es un alquilo inferior sustituido, elegido entre

*

yat

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

en el que Rg y R-io son, ambos, metilo, o están unidos para formar un grupo clclopropllo, clclobutllo, clclopentilo o

ciclohexilo;

Rii es (CH2)q-Ri2;

R12 se elige entre hidrógeno, hidroxilo, alquilo Inferior, alcoxi inferior, cicloalquenilo inferior, cicloalquenilo sustituido, cicloalquilo inferior, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; q es el número , 1 ó 2;

R2 se elige entre el grupo formado por arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido;

R3, R4 y R5 se eligen entre H y F con la condición de que por lo menos dos de R3, R4 yR5 sean hidrógeno;

R6, R7 yRs se eligen entre H y F con la condición de que por lo menos dos de R6, R7 yRs sean hidrógeno; y las sales farmacéuticamente aceptables y enantiómeros de los mismos.

Son más preferidos los compuestos de la fórmula II

en la que

X se elige entre F, Cl y Br;

Y se elige entre F, Cl y Br;

Rg, Rison ambos metilo, o unidos forman un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo;

R11 se elige entre hidrógeno, metilo, etilo, hldroxlmetilo, 2-hidroxietilo, hldroxlcarbonllo, metoxlcarbonilo, 2-metoxletllo, isopropilo, ciclopropilo, 4-piranilo, 4-plperldinilo sustituido, fenilo sustituido, bencilo sustituido y 2-furanilo sustituido;

R2 se elige entre el grupo formado por arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido que tiene las fórmulas

Y

**(Ver fórmula)**

II

**(Ver fórmula)**

R' se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, dioxo-alquileno inferior (formando p.ej. un grupo benzodioxilo), halógeno, hidroxi, CN, CF3, NH2, N(H, alquilo inferior), N(alquilo inferior^, amlnocarbonllo, (alquilo inferior)-aminocarbonilo, carboxi, NO2, alcoxi inferior, tio-alcoxi inferior, alquilsufonllo Inferior, amlnosulfonilo, (alquilo inferior)-carbonilo, (alquilo inferior)-carboniloxi, (alcoxi inferior)-carbonllo, (alquilo ¡nferlor)-carbon¡l-NH, fluor-alquilo inferior, fluor-alcoxi inferior, (alcoxi inferior)- carbonil-alcoxi Inferior, carboxl-alcoxi inferior, carbamoil-alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, NH2-alcox¡ inferior, N(H, alquilo ¡nferlor)-alcox¡ inferior, N(alquilo inferior)2-alcoxi inferior, (alquilo inferior)-1-oxiranil-alcox¡ inferior-alquilo Inferior, 2-oxo-p¡rrol¡d¡n-1-¡lo, (1,1 -dioxo)-2-isotiazolidina, 3-(alquilo inferior)-sulfinilo, un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, un anillo arilo sustituido o sin sustituir, un anillo heteroarilo sustituido o sin sustituir, trlfluor-(alqu¡lo ¡nferlor)-sulfonilamino-arilo, (alquilo ¡nfer¡or)-sulfonllam¡nocarbon¡lo, (alquilo inferior)-sulfonil-am¡nocarbonil-arilo, hidroxicarbamoil-fenilo, benciloxi-alcoxi Inferior, aminosulfonilo mono- o di-sustituido por alquilo Inferior y alquilo inferior sustituido por halógeno, hidroxi, NH2, N(H, alquilo inferior) o N(alquilo ¡nfer¡or)2,

R" es un resto elegido entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo Inferior, hidroxi, CN, CF3, amlnocarbonllo, carboxi, alcoxi inferior, tio-alcoxi inferior, alquilsufonllo Inferior, amlnosulfonilo, (alquilo ¡nferlor)-carbon¡lo, (alcoxi inferiorj-carbonilo, (alcoxi InferiorJ-carbonllo, fluor-alquilo Inferior, (alquilo inferior)-1-oxiranil-(alcoxi inferiorj-alquilo inferior, 2-oxo-p¡rrolidin-1 -ilo, (1,1-dioxo)-2- ¡sotiazolidina, 3-(alquilo inferior)-sulfinilo, un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, un anillo arilo sustituido o sin sustituir, un anillo heteroarilo sustituido o sin sustituir, trifluor-(alquilo inferior)-sulfonilamino- arilo, (alquilo inferior)-sulfonilaminocarbonilo, (alquilo inferior)-sulfonilaminocarbonil-arilo, hidroxicarbamoil- fenilo, benciloxi-alcoxi inferior, amino-sulfonilo mono-o di-sustituido por alquilo inferior y alquilo inferior sustituido por halógeno, hidroxi, NH2, N(H, alquilo inferior) o N(alquilo inferior)2,

m es un número de 1 a 5,

R3, R4 y Rs se eligen entre H y F con la condición de que por lo menos dos de de R3, R4 y R5 sean hidrógeno;

R6, R7 y Rs se eligen entre H y F con la condición de que por lo menos dos de de R6, R7 y Rs sean hidrógeno;

y las sales farmacéuticamente aceptables y enantiómeros de los mismos.

Son también preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que:

X es F, Cl o Br;

Y es F, Cl o Br;

R1 es

*

**(Ver fórmula)**

R

R

Rg, R-io, Rii son metilo;

R2 se elige entre el grupo formado porarilo, arllo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido que tiene las fórmulas

**(Ver fórmula)**

R se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, dioxo-alquileno inferior (que forman p.ej. un grupo benzodioxilo), halógeno, hidroxi, CN, CF3, NH2, N(H, alquilo Inferior), N(alqullo inferior)2, amlnocarbonllo, (alquilo ¡nferior)-aminocarbonilo, carboxi, N2, alcoxl Inferior, tlo-alcoxi Inferior, alquilsufonilo Inferior, amlnosulfonllo, (alquilo inferior)-carbonilo, (alquilo ¡nferlor)-carbon¡lox¡, (alcoxi ¡nferior)-carbonilo, (alquilo ¡nferlor)-carbon¡l-NH,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto seleccionado entre

rac-4-[[(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fen¡l)-2-(2,2-dimetil-prop¡l)-2-oxo-1,2-d¡hidro-esp¡ro[¡ndol-3,3- pirrolidina]-5-carbon¡l]-amino}-benzoato de metilo,

ácido rac-4-{[(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol- 3,3-pirrolidina]-5-carbonil]-amino}-benzoico,

(4-ciano-fenil)-amida del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2- dihidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxílico,

(4-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-

1.2- dihidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxílico,

(4-carbamoil-fenil)-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2- dihidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxílico quiral,

(4-metanosulfonil-fenil)-amida del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2- oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxílico,

(4-acetil-fenil)-amida del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimet¡l-prop¡l)-2-oxo-1,2- dihidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxflico,

(4-acetil-fenil)-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimet¡l-prop¡l)-2-oxo-1,2- dihidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxílico quiral,

(4-fluor-fenil)-amida del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimet¡l-prop¡l)-2-oxo-1,2- dihidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxflico,

rac-5-{[(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3- plrrol¡d¡na]-5-carbonil]-am¡no}-t¡ofeno-2-carboxllato de metilo

rac-4-{[(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3- plrrol¡d¡na]-5-carbonil]-amlno}-2-metox¡-benzoato de metilo.

ácido rac-4-{[(2S, 3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol- 3,3-p¡rrolid¡na]-5-carbon¡l]-am¡no}-2-metox¡-benzo¡co,

ácido 4-{[(2S, 3 R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3- p¡rrolidlna]-5-carbonil]-amino}-2-metoxi-benzo¡co quiral,

[4-(2-hidrox¡-etoxi)-fenil]-am¡da del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2- oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxílico,

[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-am¡da del ácido (2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fen¡l)-2-(2,2-d¡met¡l-propil)-2- oxo-1,2-dihidro-espiro[¡ndol-3,3-p¡rrol¡d¡na]-5-carboxíl¡co quiral,

(4-cloro-fenil)-amida del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetll-prop¡l)-2-oxo-1,2- dihldro-esp¡ro[indol-3,3-p¡rrol¡d¡na]-5-carboxíl¡co,

(4-carbamoll-3-metox¡-fenll)-am¡da del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenll)-2-(2,2-dimet¡l- prop¡l)-2-oxo-1,2-dihldro-esp¡ro[¡ndol-3,3-p¡rrol¡d¡na]-5-carboxíl¡co,

(4-carbamoll-3-metox¡-fenll)-am¡da del ácido (2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenll)-2-(2,2-d¡metil-propil)-2- oxo-1,2-d¡h¡dro-espiro[¡ndol-3,3-pirrolidlna]-5-carboxíl¡co quiral,

rac-2-cloro-4-{[(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-d¡met¡l-prop¡l)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol- 3,3-plrrol¡d¡na]-5-carbon¡l]-am¡no}-benzoato de metilo,

(4-carbamo¡l-3-cloro-fen¡l)-am¡da del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propll)- 2-oxo-1,2-d¡hldro-esp¡ro[¡ndol-3,3-pirrolid¡na]-5-carboxílico,

(4-carbamoll-3-cloro-fenll)-am¡da del ácido (2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propll)-2- oxo-1,2-dlh¡dro-espiro[¡ndol-3,3'-pirrolidina]-5-carboxílico quiral

(1-metll-2-oxo-1,2-dihldro-p¡rid¡n-4-il)-amida del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2- dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxllico,

(2-oxo-1-propil-1,2-dihidro-piridin-4-il)-amida del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2- dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxílico,

rac-3-{[(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3- pirrolidina]-5-carbonil]-amino}-benzoato de metilo,

ácido rac-3-{[(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol- 3,3-pirrolidina]-5-carbonil]-amino}-benzoico,

(3-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-

1.2- dihidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxílico,

(3-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-

1.2- dihidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxílico,

(4-dimetilcarbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)- 2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxílico,

(4-dimetilcarbamoil-fenil)-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2- oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxílico quiral,

p-tolilamlda del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihldro- espiro[indol-3,3-pirrol¡dlna]-5-carboxílico,

(2-fluor-4-metanosulfonll-fenil)-amida del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil- propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxílico,

(2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-amida del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-d¡metil- propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxíMco y

(2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fen¡l)-2-(2,2-dimetil-propil)- 2-oxo-1,2-d¡h¡dro-esp¡ro[¡ndol-3,3-pirrol¡d¡na]-5-carboxílico quiral,

[4-(2-hidroxi-acetiI)-feniI]-amida del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)- 2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxílico,

[1-(2-hidroxi-etil)-1 H-pirazol-3-il]-amida del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil- propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxílico,

(4-ciano-fenil)-amida del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-fluor-2- oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxílico,

(4-carbamoil-fen¡l)-amida del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5-fluor- 2-oxo-1,2-d¡h¡dro-espiro[¡ndol-3,3-pirrolidina]-5-carboxílico,

(4-carbamoil-fen¡l)-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2- dih¡dro-espiro[¡ndol-3,3-pirrolidina]-5-carboxílico quiral,

rac-3-{[(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3- p¡rrol¡dina]-5-carbon¡l]-am¡no}-benzoato de metilo,

ácido rac-3-{[(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol- 3,3-p¡rrol¡dina]-5-carbon¡l]-am¡no}-benzoico,

(3-carbamo¡l-fen¡l)-amida del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-

1.2- d¡h¡dro-esp¡ro[¡ndol-3,3-pirrol¡dina]-5-carboxílico,

(3-carbamo¡l-fen¡l)-amida del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-

1.2- d¡h¡dro-esp¡ro[¡ndol-3,3-pirrol¡dina]-5-carboxílico,

(4-d¡met¡lcarbamoil-fen¡l)-am¡da del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)- 2-oxo-1,2-d¡hldro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxílico,

(4-dimetilcarbamoil-fenil)-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2- oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxílico quiral,

(4-ciano-fenll)-am¡da del ácido rac-(2S,3R,4R,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-5-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2- dihidro-esp¡ro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxílico,

(4-carbamoll-fenll)-am¡da del ácido rac-(2S,3R,4R,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-5-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-

1.2- dihidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxílico,

(4-ciano-fen¡l)-amida del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-bromo-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2- d¡h¡dro-espiro[¡ndol-3,3-p¡rrol¡d¡na]-5-carboxílico,

(4-carbamoil-fen¡l)-am¡da del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-bromo-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2- oxo-1,2-dihidro-espiro[¡ndol-3,3-p¡rrolidina]-5-carboxílico,

(4-clano-fenil)-am¡da del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-4-(3-bromo-2-fluor-fenil)-6-cloro-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2- d¡hidro-espiro[indol-3,3-pirrolid¡na]-5-carboxflico,

(4-carbamoil-fenll)-am¡da del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-4-(3-bromo-2-fluor-fenil)-6-cloro-2-(2,2-dimetil-propil)-2- oxo-1,2-dihidro-espiro[¡ndol-3,3-pirrolidina]-5-carboxílico,

acetato de rac-3-[(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-5-(4-ciano-fenilcarbamoil)-2-oxo-1,2-dihidro- esp¡ro[¡ndol-3,3-p¡rrol¡d¡n]-2-¡l]-2,2-dimet¡l-prop¡lo,

(4-ciano-fen¡l)-amlda del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-2- oxo-1,2-dihidro-espiro[¡ndol-3,3-pirrolidina]-5-carboxílico,

(4-carbamoil-fen¡l)-am¡da del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(3-hidroxi-2,2-dimetil- propil)-2-oxo-1,2-d¡hidro-esp¡ro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxflico,

rac-4-{[(2S,3R,4R,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dih¡dro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]- 5-carbonil]-amino}-3-metox¡-benzoato de metilo,

ácido rac-4-{[(2S, 3 R,4R,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3- pirrolidina]-5-carbonll]-amlno}-3-metoxi-benzoico.

rac-4-{[(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-d¡metil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[¡ndol-3,3- pirrolidina]-5-carbonil]-am¡no}-3-metoxi-benzoato de metilo,

ácido rac-4-{[(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dih¡dro-espiro-[¡ndol- 3,3-p¡rrol¡dlna]-5-carbon¡l]-am¡no}-3-metox¡-benzo¡co,

ácido 4-{[(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fen¡l)-2-(2,2-dlmet¡l-prop¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡dro-esp¡ro-[¡ndol-3,3- pirrolidina]-5-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoico quiral,

(4-ciano-2-metox¡-fenll)-am¡da del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-5- fluor-2-oxo-1,2-d¡hidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxílico,

(4-carbamoll-2-metox¡-fen¡l)-amida del ácido rac-(2S,3'R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-d¡met¡l- propil)-5-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxíl¡co,

(4-clano-2-metoxl-fen¡l)-am¡da del ácido rac-(2S,3R,4R,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-5-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2- oxo-1,2-d¡hidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxílico,

(4-carbamoll-2-metox¡-fen¡l)-am¡da del ácido rac-(2S,3R,4R,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-5-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil- propil)-2-oxo-1,2-d¡hidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxflico,

(4-clano-2-metoxl-fen¡l)-am¡da del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-4-(3-bromo-2-fluor-fen¡l)-6-cloro-2-(2,2-dimet¡l-prop¡l)- 2-oxo-1,2-dihidro-esp¡ro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxílico,

(4-carbamoll-2-metox¡-fen¡l)-amida del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-4-(3-bromo-2-fluor-fenil)-6-cloro-2-(2,2-d¡met¡l- propil)-2-oxo-1,2-d¡hidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxflico,

(4-c¡ano-2-metox¡-fenil)-am¡da del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-bromo-4-(3-cloro-2-fluor-fen¡l)-2-(2,2-dimet¡l-propil)- 2-oxo-1,2-d¡h¡dro-espiro[¡ndol-3,3-p¡rrolidina]-5-carbox[l¡co y

(4-carbamo¡l-2-metoxi-fen¡l)-am¡da del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-bromo-4-(3-cloro-2-fluor-fen¡l)-2-(2,2-d¡metil- propil)-2-oxo-1,2-dihidro-esplro[¡ndol-3,3-pirrolidina]-5-carboxíllco,

rac-4-{[(2S,3R,4S,5R)-4-(3-bromo-2-fluor-fenil)-6-cloro-2-(2,2-d¡metil-propil)-2-oxo-1,2-dih¡dro-esp¡ro[¡ndol-3,3- p¡rrolidina]-5-carbonil]-amlno}-3-metox¡-benzoato de metilo,

ácido rac-4-{[(2S,3R,4S,5R)-4-(3-bromo-2-fluor-fenil)-6-cloro-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol- 3,3-pirrolidina]-5-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoico,

rac-4-{[(2S,3R,4S,5R)-6-bromo-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3- pirrolidina]-5-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoato de metilo,

ácido rac-4-{[(2S,3R,4S,5R)-6-bromo-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol- 3,3-pirrolidina]-5-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoico,

rac-4-{[(2S,3R,4R,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-5-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3- pirrolidina]-5-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoato de metilo,

ácido rac-4-{[(2S,3R,4R,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-5-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol- 3,3-pirrolidina]-5-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoico,

rac-4-{[(2S,3R,4R,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-4-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3- pirrolidina]-5-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoato de metilo,

ácido rac-4-{[(2S,3R,4R,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-5-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol- 3,3-pirrolidina]-5-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoico,

rac-4-{[(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3- pirrolidina]-5-carbonil]-amino}-3-etoxi-benzoato de metilo,

ácido rac-4-{[(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol- 3,3-pirrolidina]-5-carbonil]-amino}-3-etoxi-benzoico,

(4-carbamoil-2-etoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)- 2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carbox[lico,

[4-(2-hidroxi-etoxi)-2-metoxi-fenil]-amida del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2- dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carbox[lico,

[4-(2-hidroxi-etoxi)-2-metoxi-fenil]-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil- propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carbox[lico quiral,

(4-ciano-fenil)-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2- dihidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxílico quiral,

[2-metoxi-4-(morfolina-4-sulfonil)-fen¡l]-amida del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2- dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxílico,

(2-metoxi-4-nitro-fenil)-amida del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2- oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxílico,

(4-amino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2- oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxílico,

(4-acetilamino-2-metoxi-fenil)-am¡da del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil- propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxflico,

(4-acetil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2- oxo-1,2-dih¡dro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxílico,

(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil- propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxflico,

[4-(2,6-dimet¡l-morfolin-4-il)-2-metoxi-fenil]-amida del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2- (2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxflico,

(4-carbamo¡l-2-trifluormetoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2- dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxílico,

fenilamida del ácido (2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro- espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxflico quiral y

(4-carbamoil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (2S,3R,4R,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-5-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2- oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxílico quiral,

rac-3-butoxi-4-{[(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol- 3,3-pirrolidina]-5-carbonil]-amino}-benzoato de metilo,

ácido rac-3-butoxi-4-{[(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-

espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carbonil]-am¡no}-benzo¡co,

(2-butoxi-4-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil- propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxflico,

(2-metoxi-4-tetrazol-1-il-fenil)-amida del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil- propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxflico,

[2-metoxi-4-(morfol¡na-4-sulfonil)-fenil]-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2- dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxílico quiral,

(4-metanosulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2- dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxílico,

[2-metoxi-4-(tetrah¡dro-piran-4-iloxi)-fenil]-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2- d¡met¡l-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3-pirrol¡d¡na]-5-carboxílico quiral,

(4-{[(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-esp¡ro-[indol-3,3- pirrol¡dina]-5-carbonM]-am¡no}-3-metoxi-fenil)-acetato de tert-butilo quiral,

ácido (4-{[(2S,3R,4S, 5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3- pirrolidina]-5-carbonil]-amino}-3-metoxi-fenil)-acético quiral,

(4-carbamo¡lmetil-2-metoxi-fen¡l)-am¡da del ácido (2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil- propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxílico quiral,

(3-metox¡-p¡ridin-4-il)-amida del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2- oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxflico y

(4-d¡met¡lamino-2-metoxi-fen¡l)-am¡da del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil- propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxílico,

rac-4-{[(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fen¡l)-2-(2,2-d¡met¡l-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3- p¡rroMdlna]-5-carbon¡l]-am¡no}-3-met¡lam¡no-benzoato de metilo,

ácido rac-4-{[(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fen¡l)-2-(2,2-d¡met¡l-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol- 3,3-p¡rrol¡d¡na]-5-carbonM]-am¡no}-3-metMam¡no-benzo¡co,

[2-metox¡-4-(2-metilsulfan¡l-etoxi)-fen¡l]-am¡da del ácido (2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2- dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxflico quiral,

[4-(2-metanosulfonil-etoxi)-2-metox¡-fen¡l]-am¡da del ácido (2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2- dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxflico quiral,

[4-(2-metanosulfinil-etoxi)-2-metox¡-fen¡l]-am¡da del ácido (2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2- dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxflico quiral,

(4-ciano-fenil)-amida del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-7-fluor-2- oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxílico,

(4-carbamoil-fenil)-amida del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-d¡met¡l-prop¡l)-7-fluor- 2-oxo-1,2-d¡hidro-esp¡ro[¡ndol-3,3-p¡rrolid¡na]-5-carboxíl¡co,

(4-ciano-2-metoxi-fen¡l)-am¡da del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-7- fluor-2-oxo-1,2-dihidro-esp¡ro[¡ndol-3,3-p¡rrolid¡na]-5-carboxíl¡co,

(4-carbamoil-2-metox¡-fen¡l)-am¡da del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil- propil)-7-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxflico,

[4-(2-h¡drox¡-etox¡)-2-metox¡-fen¡l]-amida del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2- dimetil-propil)-7-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxílico y

[4-(3-metanosulfonil-propoxi)-2-metox¡-fen¡l]-am¡da del ácido (2S,3'R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2- dimetil-prop¡l)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carbox[lico quiral,

(6-ciano-piridin-3-il)-amida del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fen¡l)-2-(2,2-dimet¡l-prop¡l)-2-oxo-

1.2- dihidro-espiro[¡ndol-3,3-pirrolidina]-5-carboxílico,

(6-carbamoil-pir¡d¡n-3-il)-amida del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dlmet¡l-propil)-2- oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxílico,

(2-ciano-pirimid¡n-5-il)-am¡da del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dlmet¡l-propil)-2- oxo-1,2-dihidro-espiro[lndol-3,3-p¡rrol¡d¡na]-5-carboxíllco,

(2-carbamoil-pirimidin-5-ll)-am¡da del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fen¡l)-2-(2,2-d¡metil- prop¡l)-2-oxo-1,2-dihidro-esp¡ro[lndol-3,3-p¡rrol¡d¡na]-5-carboxíl¡co,

(5-clano-tlofen-2-il)-am¡da del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fen¡l)-2-(2,2-d¡met¡l-prop¡l)-2-oxo-

1.2- dlh¡dro-espiro[indol-3,3-p¡rrol¡d¡na]-5-carboxíl¡co,

(5-carbamoil-tiofen-2-il)-amlda del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dlmet¡l-propil)-2- oxo-1,2-dlh¡dro-espiro[indol-3,3-p¡rrol¡d¡na]-5-carboxílico,

(5-clano-tlofen-2-il)-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenll)-2-(2,2-dimet¡l-prop¡l)-2-oxo-1,2- d¡hldro-esp¡ro[indol-3,3-p¡rrol¡d¡na]-5-carboxílico quiral,

(5-carbamoil-tiofen-2-il)-amlda del ácido (2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenll)-2-(2,2-d¡met¡l-prop¡l)-2-oxo-

1.2- dlh¡dro-espiro[indol-3,3-p¡rrol¡dlna]-5-carboxílico quiral,

[6-(2-h¡droxi-etoxi)-4-metox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l]-amida del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2- dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxílico,

rac-5-{[(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3- pirrolidina]-5-carbonil]-amino}-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxilato de tert-butilo,

(1-met¡l-1 H-pirrol-2-il)-amlda del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fen¡l)-2-(2,2-d¡metil-propil)-2- oxo-1,2-dlhidro-espiro[indol-3,3-p¡rrol¡d¡na]-5-carboxílico y

rac-2-{[(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-d¡met¡l-propil)-2-oxo-1,2-d¡h¡dro-esp¡ro[¡ndol-3,3- pirrolidina]-5-carbonil]-amino}-tiazol-4-carboxilato de etilo,

ácido rac-2-{[(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-prop¡l)-2-oxo-1,2-dlh¡dro-espiro-[¡ndol- 3,3-pirrolidina]-5-carbonil]-amino}-tiazol-4-carboxílico,

(4-carbamoil-tiazol-2-il)-amlda del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenll)-2-(2,2-dimetil-prop¡l)-2- oxo-1,2-dlhidro-espiro[indol-3,3-p¡rrol¡d¡na]-5-carboxílico,

(5-clano-p¡ridin-2-il)-amida del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenll)-2-(2,2-d¡metil-propil)-2-oxo-

1.2- d¡hldro-espiro[indol-3,3-p¡rrol¡d¡na]-5-carboxílico,

(5-carbamoil-piridin-2-il)-amlda del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenll)-2-(2,2-dimetil-prop¡l)-2- oxo-1,2-dlhidro-espiro[indol-3,3-p¡rrol¡d¡na]-5-carboxílico,

rac-5-{[(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-d¡met¡l-propil)-2-oxo-1,2-d¡h¡dro-esp¡ro[indol-3,3- plrrol¡d¡na]-5-carbonil]-amino}-furano-2-carboxilato de metilo,

acetato de 2-(4-{[(2S,3 R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-prop¡l)-2-oxo-1,2-dihidro- espiro[¡ndol-3,3-p¡rrol¡d¡na]-5-carbon¡l]-am¡no}-2-metox¡-fenoxi)-et¡lo quiral,

[4-(2-h¡droxi-etox¡)-3-metox¡-fen¡l]-amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fen¡l)-2-(2,2-dimet¡l- propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxílico quiral,

rac-(4-{[(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3- pirrolidina]-5-carbonil]-am¡no}-fenoxi)-acetato de metilo,

ácido rac-(4-{[(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol- 3,3-pirrolidina]-5-carbonil]-amino}-fenoxi)-acético,

rac-3-(4-{[(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3- pirrolidina]-5-carbonil]-am¡no}-fenil)-propionato de metilo,

ácido rac-3-(4-{[(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol- 3,3-pirrolidina]-5-carbonil]-amino}-fenil)-propiónico y

(4-carbamoilmetoxi-fenil)-amida del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)- 2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxflico,

[4-(2-carbamoil-etil)-fenil]-amida del ácido rac-(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)- 2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3-pirrolidina]-5-carboxflico,

rac-5-{[(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3- pirrolidina]-5-carbonil]-amino}-benzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo,

ácido rac-5-{[(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol- 3,3-pirrolidina]-5-carbonil]-amino}-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico,

rac-4-{[(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3- pirrolidina]-5-carbonil]-amino}-2-fluor-5-metoxi-benzoato de metilo,

ácido rac-4-{[(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol- 3,3-pirrolidina]-5-carbonil]-amino}-2-fluor-5-metoxi-benzoico,

rac-(4-{[(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3- pirrolidina]-5-carbonil]-amino}-fenilamino)-acetato de etilo,

ácido rac-(4-{[(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol- 3,3-pirrolidina]-5-carbonil]-amino}-fenilamino)-acético,

rac-(4-{[(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3- pirrolidina]-5-carbonil]-amino}-fenil)-acetato de etilo,

ácido rac-(4-{[(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol- 3,3-pirrolidina]-5-carbonil]-amino}-fenil)-acético,

ácido 4-{[(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol-3,3- pirrolidina]-5-carbonil]-amino}-2-fluor-5-metoxi-benzoico quiral,

ácido 3-(4-{[(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro-[indol- 3,3-pirrolidina]-5-carbonil]-amino}-fenil)-propiónico quiral y

(2S,3R,4S,5R)-6-cloro-4-(3-cloro-2-fluorfenil)-N-(4-(cianocarbamoil)-2-metoxifenil)-2-(2,2-dimetil-propil)-2- oxoespiro[indolina-3,3-pirrolidina]-5-carboxamida quiral.

2. Una composición farmacéutica que como ingrediente activo contiene un compuesto según la reivindicación 1, o una sal o un enantiómero farmacéuticamente aceptables del mismo, junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 para el uso como sustancia terapéuticamente activa.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, para uso en un método para el tratamiento o la profilaxis del cáncer, con preferencia de tumores sólidos.


 

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