El uso de los esteroides pregnano y androstano en la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos del SNC.

Un compuesto que es 3α-etinil, 3β-hidroxi, androstan-17-ona oxima o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

El uso de los esteroides pregnano y androstano en la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos del SNC

Campo de la invención La presente divulgación se refiere a compuestos esteroides novedosos que actúan sobre el complejo del receptor del ácido gamma aminobutírico -ionóforo de cloruro (GABAA-R) , y que se pueden usar en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (SNC) relacionados con GABA y esteroides de GABA y/o inducidos por esteroides.

Antecedente de la invención Los metabolitos de progesterona, desoxicorticoesterona, testosterona, androstenodiona, cortisona y cortisol conocidos como androstanolonas y pregnanolonas han sido el sujeto de diversos estudios, que han elucidado al menos parcialmente su papel en el sistema de señalización neurológica en mamíferos. La nomenclatura difiere en el campo y, por tanto, se utilizará la nomenclatura de la IUPAC a lo largo de la presente solicitud. Todos esteroides que inducen síntomas y trastornos en el SNC de interés en la presente solicitud comprenden como característica común que comprenden un grupo 3-hidroxi, un cuerpo de esteroides de tipo 5 o 5ß pregnano, y una cetona en la posición 20. Se proporcionan ejemplos de dichos esteroides en la tabla 1:

Tabla 1. Nomenclatura del grupo de las pregnalononas Nomenclatura -IUPAC Número CAS

3-hidroxi-5-pregnan-20-ona 516-54-1 3-hidroxi-5ß-pregnan-20-ona 128-20-1 3, 21-dihidroxi-5-pregnan-20-ona 567-02-2 3, 21-dihidroxi-5ß-pregnan-20-ona 567-03-3 3, 11 ß, 1721 -tetrahidroxi-5ß-pregnan-20-ona 53-02-1 3-11 ß, 17, 21-tetrahidroxi-5-pregnan-20-ona 302-91-0 3-17, 21-trihidroxi-5-pregnan-11, 20-diona 547-77-3 3-17, 21-trihidroxi-5ß-pregnan-11, 20-diona 53-05-4

Según el mejor conocimiento de los inventores, todos los compuestos descritos como novedosos en la memoria descriptiva y en los ejemplos no se habían descrito anteriormente. Se habían descrito, sin embargo, otros esteroides para el tratamiento del SNC, por ejemplo, en los siguientes documentos:

El documento US 5.232.917 (Bolger y col.) y los documentos US 5.925.630; 5.939.545; 6.143.736; 6.277.838, (Upasani y col.) describen numerosos esteroides de tipo 3-hidroxi y algunos esteroides de tipo 3ß. Las citadas patentes se refieren a la modulación agonística del receptor GABA-A. En otras palabras, las patentes se centran en los esteroides de tipo 3-hidroxi y en su efecto de tipo benzodiacepina. Todos los esteroides que son moduladores del receptor GABA-A tienen la característica común de una estructura 3-hidroxi.

El documento WO 99/45931 (Backstrom y Wang) describe el efecto antagonista de un esteroide, concretamente de la 3ß-OH-5-pregnan-20-ona, pero no dice nada acerca de los esteroides descritos en la presente solicitud.

El documento WO 03/059357 (Backstrom y col.) describe varios esteroides de tipo 3-beta-hidroxi y su efecto antagonista sobre el receptor GABA-A pero no dice nada acerca de los esteroides descritos en la presente solicitud.

El documento WO94/27608 describe derivados de esteroides que interactúan con el complejo del receptor GABAA.

Se han descrito los efectos antagonistas de 3ß-OH-5-pregnan-20-ona y otros esteroides de tipo 3ß-OH-5/ß pregnano en Wang y col. (Wang M.D., Backstrom T. y Landgren S. (2000) The inhibitor y effects of allopregnanolone and pregnanolone on the population spike, evoked in the rat hippocampal CA1 stratum pyramidale in vitro, can be blocked selectively by epiallo-pregnanolone, Acta Physiol Scand 169, 333-341 y en Wang M, He Y, Eisenman LN, Fields C, Zeng CM, Mathews J y col., 3ß-hydroxypregnane steroids are pregnenolone sulfate-like GABA (A) receptor antagonists, J Neurosci 2002;22 (9) :3366-75) . En esos artículos se describe el efecto antagonista dependiente de la dosis de los esteroides de tipo 3ß-OH-5/ß-pregnano y de los esteroides sulfatados. Sin embargo, no se mencionan los compuestos de la presente invención.

La presente divulgación se refiere al campo de la química médica y está prevista para producir compuestos y composiciones útiles para la modulación de la excitabilidad del cerebro de mamífero mediante el complejo del receptor del ácido gamma aminobutírico -ionóforo de cloruro (GABAA-R) y otros sistemas neurotransmisores que están correlacionados, directa o indirectamente, con el complejo de GABAA-R. Se ha mostrado que una variedad de moléculas esteroideas son eficaces en la modulación y estimulación de la señalización de GABA, presentando una variedad de efectos. Los esteroides que comprenden los componentes 3-hidroxi-5/ß-pregnan-20-ona han mostrado ser potenciadores específicos del receptor GABA-A {ácido gamma-aminobutírico (A) }. Debido a estas

propiedades, estos esteroides del estrés y el sexo que se producen naturalmente tienen también efectos adversos y producen determinados trastornos. Los efectos adversos de los esteroides de tipo 3-hidroxi-pregnan-20-ona son la base de los efectos negativos sobre el SNC inducidos por estos esteroides. Los ejemplos de los compuestos adversos son los esteroides de tipo 3-hidroxi-5/ß-pregnanolona relacionados en la tabla 1. Algunos de estos esteroides son muy potentes y han mostrado tener, por ejemplo, capacidad para inducir anestesia a una dosis farmacológica alta.

Como los esteroides de tipo 3-hidroxi-pregnano se producen de forma endógena y son metabolitos de las hormonas esteroides esenciales para la vida, su producción no se puede interrumpir fácilmente. Estos esteroides se producen en elevadas cantidades durante varios días a semanas durante el estrés agudo y crónico, la fase lútea del ciclo menstrual y durante el embarazo. Se producen también en el cerebro. Son por tanto necesarios bloqueantes específicos como tratamiento.

Se había demostrado inicialmente que determinados esteroides de tipo 3ß-hidroxi-pregnanolona pueden bloquear el efecto negativo en el cerebro de los esteroides aversivos del estrés y el sexo. Un problema con los compuestos descubiertos inicialmente es que se metabolizan fácilmente en el organismo en la posición 3 crítica y que eran difíciles de disolver en una solución acuosa.

El mecanismo directo en el sitio del receptor no se ha elucidado todavía completamente debido a la complejidad estructural del complejo GABAA-R. La familia del receptor GABA incluye algunas composiciones subunitarias, de las cuales se conocen algunas que están relacionadas con funciones y trastornos específicos del SNC. Un objetivo de la presente invención es, por tanto, encontrar nuevos compuestos que sean útiles en el tratamiento de las anomalías en la excitabilidad de los receptores GABA u otros neurotransmisores relacionados con los receptores de GABA de una manera que puede ser general o específica para algunas composiciones y funciones subunitarias. Los trastornos que están producidos por la acción de los esteroides de tipo 3-hidroxi-5 producidos endógenamente o esteroides de tipo 3-hidroxi-5ß sobre el receptor GABA-A están bien caracterizados y comprendidos. Se sabe también que los esteroides de tipo 3-hidroxi-5/ß pueden inducir tolerancia hacia sí mismos y otras sustancias similares tras exposición, y que se producen efectos de abstinencia al retirar los esteroides de tipo 3-hidroxi-5/ß. Esto se elucidará adicionalmente en lo sucesivo:

Enfermedades ocasionadas por esteroides de tipo 3-hidroxi-pregna (e) no a) Acción directa Se ha establecido que los esteroides de tipo 3-hidroxi-5/ß pueden producir directamente la inhibición de funciones del SNC. Los ejemplos de trastornos y síntomas producidos por la acción directa de los esteroides de tipo 3-hidroxi5/ß son trastorno disfórico premenstrual, síndrome premenstrual, demencia, enfermedad de Alzheimer, sedación, cansancio, síndrome de fatiga crónica, trastornos de la memoria, trastornos conductuales, trastornos de la función motora, fracturas, torpeza, aumento del apetito y antojos de comida, obesidad, humor negativo en forma de tensión, irritabilidad, depresión, disminución de la audición y de la agudeza visual, empeoramiento de la epilepsia de tipo Petit Mal, síndrome del quemado.

b) Tolerancia La exposición continua y prolongada a los esteroides de tipo 3-hidroxi-5/ß produce un funcionamiento incorrecto del sistema receptor. Se desarrolla una tolerancia y esta tolerancia es la etapa inicial en un procedimiento que conduce en última instancia a sensibilidad al estrés, dificultades de concentración, y pérdida del control y de la depresión de impulsos. Se ha descubierto que la acción de los esteroides de tipo 3-hidroxi-5/ß es un factor que refuerza la dependencia al fármaco. Esto ha sido el centro de una amplia investigación.

c) Abstinencia Una exposición continua pero más corta a los esteroides de tipo 3-hidroxi... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que e.

3. etinil.

3. hidroxi, androstan-17-ona oxima o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el alivio, prevención o tratamiento de un trastorno del SNC.