Derivados del ácido hialurónico.

Un derivado entre el ácido hialurónico y al menos un compuesto heterocíclico derivado de la purina y/o de la pirimidina que esté dotado de al menos un enlace de tipo iónico entre dicho ácido y dicho al menos un compuesto heterocíclico,

caracterizado porque: • dicho compuesto heterocíclico se escoge entre: adenina, guanina, timina y citosina;

• está asociado con al menos un compuesto orgánico diferente escogido entre aminoácidos naturales, sus oligómeros y sus polímeros (péptidos).

Derivados del ácido hialurónico.

Objeto de la invención

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El objeto de la presente invención son nuevos derivados del ácido hialurónico, un procedimiento para la preparación de dichos derivados, su uso en el campo cosmético y/o farmacéutico y las composiciones cosméticas y/o 5 farmacéuticas que los comprenden.

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Estado de la técnica

El ácido hialurónico es un mucopolisacárido presente casi en cada parte de un organismo vivo y, en particular, en la dermis. Químicamente, el ácido hialurónico está compuesto de cadenas poliméricas lineales que tienen un peso molecular de cientos de miles a millones de daltones, en las que se repiten unidades de disacáridos consistentes en 10 N-acetilglucosamina y ácido glucurónico, unidos entre sí mediante enlaces glucósido. El ácido hialurónico posee la capacidad de unirse a cantidades considerables de agua procedente de la red capilar, necesaria para mantener en solución los catabolitos, los electrolitos y los gases que se difunden de los capilares a las células y viceversa, a través del líquido intersticial. El ácido hialurónico lleva así a cabo un papel fundamental en el control de la difusión de sustancias nutritivas, hormonas, vitaminas y sales inorgánicas del tejido conjuntivo y de la eliminación de los detritos 15 metabólicos que pueden dar lugar a reacciones de tipo inflamatorio. Gracias a las características indicadas más arriba, se recurre mucho al ácido hialurónico en preparados cosméticos, por ejemplo para restaurar la debida hidratación de los tejidos y contrarrestar así los procesos de envejecimiento de los tejidos, en particular de la piel. Se conocen desde hace algún tiempo derivados del ácido hialurónico obtenidos mediante formación de enlaces covalentes entre el ácido hialurónico y otros compuestos. Por ejemplo, se conocen amidas de ácido hialurónico para 20 cuya obtención se forma un enlace covalente entre el grupo carboxilo del ácido hialurónico y un grupo amino presente en el reactivo. Estos derivados amídicos se preparan, por ejemplo, mediante la activación del grupo carboxilo (por ejemplo, mediante la transformación del mismo en un éster activado) y la subsiguiente reacción con el grupo amino del reactivo. La reacción contempla la formación de un nuevo enlace covalente y la eliminación de una molécula de agua (o, por ejemplo, de ácido clorhídrico en el caso en que se activa el éster) por cada enlace amídico 25 que se forme. También se conocen ésteres del ácido hialurónico, en los que el grupo carboxilo (posiblemente activado de forma apropiada) ha reaccionado con un derivado hidroxilo, formando un nuevo enlace de tipo covalente (éster) , con eliminación, también en este caso, de una molécula de agua (o de ácido) por cada enlace de tipo éster obtenido. Todos estos derivados tienen en común la característica de resultar compuestos sumamente estables y resistentes, en particular, al ataque enzimático, para poder garantizar, si se administran, una resistencia y una 30 duración mayores de su efecto en el tiempo.

Objetos de la invención Un objeto de la presente invención es proporcionar derivados del ácido hialurónico que estén dotados de enlaces que sean lábiles y fácilmente hidrolizables en condiciones moderadas, también mediante el efecto enzimático.

Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar derivados del ácido hialurónico que estén 35 caracterizados por una elevada eficacia en el campo cosmético y farmacéutico y que tengan características químico-físicas tales que permitan el uso de los mismos en una amplia gama de tipos de formulaciones.

Otro objeto adicional de la presente invención es proporcionar composiciones cosméticas y/o farmacéuticas con una base de derivados del ácido hialurónico, y un procedimiento para su preparación.

Descripción 40

Se logran los fines anteriores y otros adicionales, y las correspondientes ventajas, que serán aclarados con mayor detalle en lo que sigue, por medio de derivados entre el ácido hialurónico y al menos un compuesto heterocíclico derivado de la purina y/o de la pirimidina, según se indica en la reivindicación 1.

Según la invención, dicho ácido hialurónico es ácido hialurónico con un peso molecular elevado, estando comprendido dicho peso molecular en un intervalo entre 400 000 y 4 millones de daltones, preferentemente entre 45 800 000 y 3, 5 millones de daltones y, en particular, entre 1, 5 y 3 millones de daltones.

Siempre según la invención, dicho ácido hialurónico es ácido hialurónico con un peso molecular bajo, estando comprendido dicho peso molecular, por ejemplo, en un intervalo entre 80 000 y 400 000 daltones.

Según la presente invención, se escogen dichos derivados de la purina entre la adenina y/o la guanina, mientras que dichos derivados de la pirimidina son escogidos entre la timina y la citosina. Los susodichos derivados de la purina y 50 de la pirimidina son denominados comúnmente con la expresión "bases de purina y pirimidina". De nuevo según la invención, otros derivados de la purina y la pirimidina, denominados a menudo con la expresión "bases secundarias", que pueden producir ventajosamente derivados con el ácido hialurónico, son los siguientes:

5, 6 dihidrouracilo

1. metiluracilo

3. metiluracilo 5

5. hidroximetiluracilo

2. tiouracilo 10

N4-acetilcitosina

3. metilcitosina

5. metilcitosina 15

5. hidroximetilcitosina

1. metiladenina 20

2. metiladenina

7. metiladenina

N6-metiladenina 25

N6, N6-dimetiladenina

N6- (2-isopentenil) adenina 30

1. metilguanina

7. metilguanina

N2-metilguanina 35

N2, N2-dimetilguanina.

En la práctica, según la presente invención, se hace que el ácido hialurónico reaccione con al menos una base de purina y/o pirimidina escogida entre las indicadas más arriba, en condiciones de reacción tales que se forme al menos un enlace de tipo iónico entre al menos un centro "ácido" de ácido hialurónico, tal como, por ejemplo, un 40 grupo carboxilo libre en forma de ácido o en forma de sal de carboxilato, y al menos un centro básico de la base de purina y/o pirimidina, que también está en forma de base libre o de sal de amonio. El esquema de reacción puede indicarse, en general, como sigue:

indicando R1R2R3N genéricamente al menos una base de purina o de pirimidina. Las bases usadas más comúnmente tienen las fórmulas siguientes:

Una característica importante de las bases de purina y pirimidina es su capacidad de formar enlaces de hidrógeno por medio de los grupos -NH2 cuando estén disponibles, de los grupos -NH- y de átomos de oxígeno, marcadamente electronegativos. Al menos un grupo amino característico de las bases a las que se ha hecho referencia más arriba, 5 tanto tal cual o en forma de sal, reacciona con al menos un grupo carboxilo del ácido hialurónico (que también está tal cual en condiciones de reacción apropiadas o en forma de sal de carboxilato) para producir una sal, caracterizada por la formación de al menos un enlace de tipo iónico entre el grupo carboxilo y el grupo amino. Siempre según la presente invención, variando las proporciones de reacción entre el ácido hialurónico y las bases de purina/pirimidina, así como usando bases distintas entre sí para las etapas subsiguientes de salificación, es posible preparar sales mixtas entre varias bases de purina/pirimidina para obtener un "cóctel" con características específicas adecuadas 5 para las diferentes aplicaciones.

El ácido hialurónico salificado con al menos una base de purina/pirimidina se caracteriza por una viscosidad como media inferior a la de los derivados del ácido hialurónico según la técnica conocida, caracterizados porque son obtenidos mediante la formación de enlaces covalentes. Los derivados del ácido hialurónico según la presente invención se caracterizan, así, por una estabilidad y una duración en el tiempo menores en comparación con los 10 producidos según la técnica conocida, y esto constituye una ventaja, porque son capaces de proporcionar ácido hialurónico tal cual, u otros productos o principios activos ligados al mismo, rápidamente después de la administración, porque experimentan una rápida hidrólisis del enlace iónico (o de los enlaces iónicos) que los caracterizan.

Aparecen a continuación en la presente memoria algunos ejemplos de realización práctica proporcionados 15 puramente a... [Seguir leyendo]

1. Un derivado entre el ácido hialurónico y al menos un compuesto heterocíclico derivado de la purina y/o de la pirimidina que esté dotado de al menos un enlace de tipo iónico entre dicho ácido y dicho al menos un compuesto heterocíclico, caracterizado porque:

dicho compuesto heterocíclico se escoge entre: adenina, guanina, timina y citosina; 5

está asociado con al menos un compuesto orgánico diferente escogido entre aminoácidos naturales, sus oligómeros y sus polímeros (péptidos) .

2. El derivado según la reivindicación 1 caracterizado porque es polilisina hialuronato de guanina o polilisina hialuronato de adenina. 10

3. El derivado según la reivindicación 1 caracterizado porque se obtiene dicho enlace de tipo iónico entre dicho ácido y al menos dos de dichos compuestos heterocíclicos que son iguales o diferentes entre sí.

4. Un procedimiento para la preparación de un derivado entre ácido hialurónico y al menos un compuesto heterocíclico según la reivindicación 1 caracterizado porque:

se deja que el ácido hialurónico o una sal del mismo reaccionen con al menos un compuesto heterocíclico en 15 forma libre o salificada, seguido por

su reacción con al menos un compuesto orgánico en forma libre o salificada.

5. El uso de un derivado según la reivindicación 1 en el campo cosmético.

6. Composiciones cosméticas o farmacéuticas que comprenden los compuestos a los que se hace referencia en la 20 reivindicación 1.