Composiciones de polímeros reticulados y métodos para su uso.

Una composición que comprende un polímero multinucleófilo que comprende dos o más grupos amino primarios y un polímero multielectrófilo que comprende dos o más grupos succinimidilo,

en la que el polímero multinucleófilo y el polímero multielectrófilo reaccionan covalentemente para formar una red reticulada tridimensional, y en la que el polímero multinucleófilo es una polilisina, y en la que el polímero multinucleófilo contiene al menos tres grupos nucleófilos y el polímero multielectrófilo contiene al menos tres grupos electrófilos.

Composiciones de polímeros reticulados y métodos para su uso Esta invención se refiere, en general, a composiciones de polímeros reticulados que comprenden un primer polímero sintético que contiene múltiples grupos nucleófilos reticulados utilizando un segundo polímero sintético que contiene múltiples grupos electrófilos.

La patente de EEUU nº 5.162.430, otorgada el 10 de noviembre de 1992, de Rhee et al., y de propiedad de los cesionarios de la presente invención, describe conjugados de colágeno-polímero sintético preparados uniendo covalentemente el colágeno a polímeros hidrófilos sintéticos, tales como diversos derivados de polietilenglicol.

La patente de EEUU de propiedad de los solicitantes nº 5.324.775, otorgada el 28 de junio de 1994, de Rhee et al., describe diversos polímeros de inserto naturales y biocompatibles (tales como polisacáridos) unidos covalentemente a polímeros de polietilenglicol hidrófilos sintéticos no inmunogénicos.

La patente de EEUU de propiedad de los solicitantes nº 5.328.955, otorgada el 12 de julio de 1994, de Rhee et al., describe diversas formas activadas de polietilenglicol y diversos enlaces que pueden utilizarse para producir conjugados de colágeno-polímero sintético que tienen una gama de propiedades físicas y químicas.

La solicitud de EEUU, en tramitación junto con la presente, de propiedad de los solicitantes nº de serie 08/403.358, presentada el 14 de marzo de 1995, describe una composición de biomaterial reticulado que se prepara utilizando un agente reticulante hidrófobo, o una mezcla de agentes reticulantes hidrófilos e hidrófobos. Los agentes reticulantes hidrófobos preferidos incluyen cualquier polímero hidrófobo que contenga, o que puede derivatizarse químicamente para que contenga, dos o más grupos succinimidilo.

La solicitud de EEUU, en tramitación junto con la presente, de propiedad de los solicitantes nº de serie 08/403.360, presentada el 14 de marzo de 1995, describe una composición útil para la prevención de adhesiones quirúrgicas que comprende un material de sustrato y un agente de unión antiadhesión, en la que el material de sustrato comprende preferiblemente colágeno, y el agente de unión comprende preferiblemente al menos un grupo funcional reactivo con el tejido y al menos un grupo funcional reactivo con el sustrato.

La solicitud de EEUU de propiedad de los solicitantes nº de serie 08/476.825, presentada el 7 de junio de 1995, de Rhee et al., describe composiciones bioadhesivas que comprende colágeno reticulado utilizando un polímero hidrófilo sintético multifuncionalmente activado, así como métodos para utilizar dichas composiciones para realizar una adhesión entre una primera superficie y una segunda superficie, en las que al menos una de la primera y la segunda superficie es preferiblemente la superficie de un tejido nativo.

La publicación de patente japonesa nº 07090241 describe una composición utilizada para la adhesión temporal de un material de lente a un soporte, para montar el material sobre un dispositivo mecanizado, que comprende una mezcla de polietilenglicol, que tiene un peso molecular medio en el intervalo de 1000-5000, y poli-N-vinilpirrolidona, que tiene un peso molecular medio en el intervalo de 30.000-200.000.

West y Hubbell, Biomaterials (1995) , 16:1153-1156, describen la prevención de adhesiones postoperatorias utilizando un hidrogel de polietilenglicol-co-diacrilato del ácido láctico fotopolimerizado y un hidrogel de polietilenglicol-co-polipropilenglicol físicamente reticulado, Poloxamer 407®.

El documento GB 697.334 describe la preparación de poliésteres, poliamidas o poliesteramidas de alto peso molecular. El documento EP-A-0680990 describe matrices de colágeno-polímeros sintéticos preparadas utilizando un reacción de múltiples etapas. El documento EP-A-0732109 describe el uso de agentes reticulantes hidrófobos para preparar composiciones de biomateriales reticulados. El documento WO-A-96/21469 describe derivados multirramificados, monofuncionales e hidrolíticamente estables del polietilenglicol y polímeros relacionados para la modificación de superficies y moléculas.

La presente invención proporciona una composición que comprende un polímero multinucleófilo, que comprende dos o más grupos amino primarios y un polímero multielectrófilo que comprende dos o más grupos succinimidilo, en el que el polímero multinucleófilo y el polímero multielectrófilo reaccionan de modo covalente para formar una red reticulada tridimensional, y en el que el polímero multinucleófilo es una polilisina, y en el que el polímero multinucleófilo contiene al menos tres grupos nucleófilos y el polímero multielectrófilo contiene al menos tres grupos electrófilos.

En otra realización, la presente invención proporciona el uso de una composición, según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, para la fabricación de un hilo o una espiral deshidratado para su transporte a través de un catéter a un sitio de malformación vascular.

Las realizaciones preferidas se indican en las subreivindicaciones.

Una característica de la invención es que las composiciones de polímeros reticulados son ópticamente transparentes, lo cual hace que las composiciones y los métodos de la invención sean particularmente adecuados para su uso en aplicaciones oftálmicas, en las que la transparencia óptica es un requisito. Además, las composiciones de la invención están formadas por componentes biocompatibles y no inmunogénicos, que no dejan productos de reacción tóxicos, potencialmente inflamatorios o inmunogénicos, en el tejido del sitio de la administración.

Otra característica de la invención es que las composiciones de polímeros reticulados tiene una alta resistencia a la compresión y una alta capacidad de hinchamiento, es decir, una composición que se ha secado se hinchará hasta tres veces (o más) de su tamaño seco tras una rehidratación, y es más “elástica”. Puesto que estos polímeros son, en general, muy hidrófilos, pueden inyectarse con más facilidad, es decir, la composición reticulada se mantiene como una “masa cohesiva” cuando se inyecta a través de una aguja de calibre fino (calibre 27-30) .

Otra característica de la invención es que los grupos nucleófilos sobre el primer polímero sintético pueden unirse covalentemente a grupos amino primarios sobre los restos lisina de las moléculas de colágeno en el tejido del sitio de administración, de hecho “anclan biológicamente” la composición al tejido receptor.

Una característica de la invención es que los componentes de las composiciones no son inmunogénicos y no requieren un “ensayo dérmico” antes de comenzar el tratamiento, como sí necesitan las composiciones de colágeno xenogeneicas disponibles en la actualidad, tales como las fabricadas a partir de pieles bovinas.

Otra característica de la invención es que, a diferencia del colágeno, las composiciones de la invención no están sometidas a una ruptura enzimática por metaloproteinasas de matriz, tales como colagenasa, y por tanto no se degradan con facilidad in vivo y, por tanto, se espera que tengan mayor persistencia a largo plazo in vivo que las composiciones de colágeno de la técnica anterior.

Otra característica es que, cuando los grupos sobre cada uno de los polímeros utilizados reaccionan para formar un enlace amida, la fabricación de las composiciones de la presente invención puede controlarse en gran medida, dando como resultado unos productos con una calidad más constante.

La figura de referencia 1 muestra la fuerza de compresión frente al desplazamiento para discos (dimensiones aproximadas: 5 mm de espesor x 5 mm de diámetro) de composiciones de polímeros reticulados que comprenden tetra-amino-PEG (10.000 PM) reticulado utilizando SE-PEG tetrafuncionalmente activado (10.000 PM) , medido utilizando el equipo de ensayo universal Instron, modelo 4202, a una velocidad de compresión de 2 mm por minuto.

La figura de referencia 2 muestra la fuerza de compresión frente al desplazamiento para discos (dimensiones aproximadas: 5 mm de espesor x 5 mm de diámetro) de composiciones de polímeros reticulados que comprenden tetra-amino-PEG (10.000 PM) reticulado utilizando SC-PEG trifuncionalmente activado (5.000 PM) , medido utilizando el equipo de ensayo universal Instron, modelo 4202, a una velocidad de compresión de 2 mm por minuto.

La figura de referencia 3 muestra la estructura química de dos polietilenglicoles disponibles en el mercado que contienen múltiples grupos amino primarios.

Las figuras de referencia 4 a 13 muestran la formación de diversas composiciones... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende un polímero multinucleófilo que comprende dos o más grupos amino primarios y un polímero multielectrófilo que comprende dos o más grupos succinimidilo, en la que el polímero multinucleófilo y el polímero multielectrófilo reaccionan covalentemente para formar una red reticulada tridimensional, y en la que el polímero multinucleófilo es una polilisina, y en la que el polímero multinucleófilo contiene al menos tres grupos nucleófilos y el polímero multielectrófilo contiene al menos tres grupos electrófilos.

2. La composición de la reivindicación 1, en la que la poli (lisina) comprende de 6 a 4000 grupos amino primarios.

3. La composición de la reivindicación 2, en la que la polilisina tiene un peso molecular en el intervalo de 1.000 a 300.000. 4. La composición de la reivindicación 2, en la que la polilisina tiene un peso molecular en el intervalo de 5.000 a

100.000. 5. La composición de la reivindicación 2, en la que la polilisina tiene un peso molecular en el intervalo de 8.000 a

15.000. 6. La composición de la reivindicación 1, en la que el polímero multielectrófilo es un polímero hidrófilo. 7. La composición de la reivindicación 6, en la que el polímero hidrófilo es un polietilenglicol (PEG) activado. 8. La composición de la reivindicación 7, en la que el PEG activado es PEG-succinimidilo (SG-PEG) . 9. La composición de la reivindicación 7, en la que el PEG activado es PEG-propionato de succinimidilo (SE-PEG) . 10. La composición de la reivindicación 7, en la que el PEG activado es PEG-succinimidil succinamida (SSA-PEG) . 11. La composición de la reivindicación 7, en la que el PEG activado es PEG-carbonato de succinimidilo (SC-PEG) . 12. La composición de la reivindicación 7, en la que el PEG activado es un polímero de ramificación en estrella. 13. Las composiciones de las reivindicaciones 7, 8 y 9, en las que el PEG activado está en una forma

trifuncionalmente activada.

14. Las composiciones de las reivindicaciones 7-11, en las que el PEG activado está en una forma tetrafuncionalmente activada. 15. La composición de la reivindicación 1, que comprende además un agente formador de imágenes. 16. La composición de la reivindicación 15, en la que el agente formador de imágenes se selecciona del grupo que

consiste en sulfato de yodo o sulfato de bario, para la visualización después de la administración a un paciente

mediante rayos X. 17. La composición de la reivindicación 15, en la que el agente formador de imágenes es flúor, para la visualización después de la administración a un paciente mediant.

19. MRI.

18. La composición de la reivindicación 1, que comprende además una proteína o un polisacárido. 19. La composición de la reivindicación 18, en la que la proteína es colágeno. 20. La composición de la reivindicación 19, en la que el colágeno es colágeno no fibrilar intacto. 21. La composición de la reivindicación 20, en la que el colágeno es colágeno no fibrilar químicamente modificado. 22. La composición de la reivindicación 20, en la que el colágeno se selecciona de colágeno succinilado y colágeno

metilado. 23. La composición de la reivindicación 18, en la que la proteína se selecciona de albúmina, fibrina, o fibrinógeno. 24. La composición de la reivindicación 18, en la que el polisacárido es glicosaminoglicano. 25. La composición de la reivindicación 20, en la que el glicosaminoglicano está derivatizado para que contenga

grupos amino primarios disponibles para la reacción con los grupos electrófilos. 26. La composición de la reivindicación 20, en la que el glicosaminoglicano derivatiza mediante desacilación, desulfatación, o ambas.

27. La composición de la reivindicación 22, en la que el glicosaminoglicano se selecciona del grupo que consiste en ácido hialurónico, sulfato de condroitina A, sulfato de condroitina B (sulfato de dermatano) , sulfato de condroitina C, quitina, sulfato de queratano, queratosulfato, y heparina.

28. La composición de la reivindicación 1, que comprende además un agente biológicamente activo.

29. La composición de la reivindicación 28, en la que el agente biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste en enzimas, antagonistas o agonistas de receptores, hormonas, factores del crecimiento, médula ósea autógena, antibióticos, agentes antimicrobianos, anticuerpos, células, genes, y combinaciones o mezclas de dos o más agentes activos.

30. El uso de la composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 para la fabricación de un hilo o una 10 espiral deshidratada para su transporte mediante un catéter hacia un sitio de malformación vascular.

31. El uso según la reivindicación 30, en el que la malformación vascular es un aneurisma.