Derivados de quinoxalinona como estimuladores de la secreción de insulina, métodos para su obtención y su uso para el tratamiento de la diabetes.

Un compuesto seleccionado entre los siguientes compuestos:

3-(4-clorofenil)-1-(2,

2-difluoroetil)quinoxalin-2(1H)-ona

3-(4-clorofenil)-1-ciclopropil-quinoxalin-2(1H)-ona

1-butil-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-2(1H)-ona

3-(4-fluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)quinoxalin-2(1H)-ona

1-etil-6,7-difluoro-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-2(1H)-ona

1-etil-6,7-difluoro-3-(4-clororofenil)quinoxalin-2(1H)-ona

1-ciclopropil-3-fenilquinoxalin-2(1H)-ona

1-etil-3-furan-2-il-quinoxalin-2(1H)-ona

1-etil-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-2(1H)-ona

1-ciclopropil-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-2(1H)-ona

1-butil-3-(4-clorofenil)quinoxalin-2(1H)-ona

3-(4-clorobencil)-1-etil-quinoxalin-2(1H)-ona

3-(4-clorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)quinoxalin-2(1H)-ona

1-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(4-trifluorometilfenil)quinoxalin-2(1H)-ona

1-(2,2-difluoroetil)-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-2(1H)-ona

3-(4-clorofenil)-1-etil-5-fluoroquinoxalin-2(1H)-ona

3-(4-clorofenil)-1-etil-quinoxalin-2(1H)-ona

3-(2-clorofenil)-1-etil-quinoxalin-2(1H)-ona

1-etil-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-2(1H)-ona

1-etil-3-(4-metilfenil)quinoxalin-2(1H)-ona

1-etil-3-(4-fluoro-2-metilfenil)quinoxalin-2(1H)-ona

1-etil-3-(4-cloro-2-metilfenil)quinoxalin-2(1H)-ona

1-etil-3-(4-trifluorometilfenil)quinoxalin-2(1H)-ona

1-etil-3-(4-metanosulfonil-fenil)quinoxalin-2(1H)-ona

3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1-etil-quinoxalin-2(1H)-ona

1-etil-3-(4-etilfenil)quinoxalin-2(1H)-ona

1-etil-3-furan-3-il-quinoxalin-2(1H)-ona

3-(3,4-dimetoxifenil)-1-etil-quinoxalin-2(1H)-ona

ácido 4-(4-etil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2-il)-benzoico

1-etil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-2(1H)-ona

3-(3-clorofenil)-1-etil-quinoxalin-2(1H)-ona

1-etil-3-piridin-3-il-quinoxalin-2(1H)-ona

3-(2,5-difluorofenil)-1-etil-quinoxalin-2(1H)-ona

1-etil-3-(1H-indol-6-il)quinoxalin-2(1H)-ona

1-etil-3-(1H-indol-5-il)quinoxalin-2(1H)-ona

1-etil-3-(4-metilbencil)quinoxalin-2(1H)-ona

1-etil-3-(4-morfolin-4-ilfenil)quinoxalin-2(1H)-ona

3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1-etilquinoxalin-2(1H)-ona

3-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-etilquinoxalin-2(1H)-ona

1-etil-3-bencilquinoxalin-2(1H)-ona

así como sus formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, epímeros y polimorfos, y sus mezclas, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2009/000209.

Solicitante: MERCK PATENT GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: FRANKFURTER STRASSE 250 64293 DARMSTADT ALEMANIA.

Inventor/es: KERGOAT, MICHELINE, BOTTON, GERARD, CHARON,CHRISTINE, ELBAWAB,Samer, VALEUR,ERIC.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/498 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Pirazinas o piperazinas condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. quinoxalina, fenazina.
  • A61P3/10 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
  • C07D241/44 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 241/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,4 o diazina-1,4 hidrogenada. › con heteroátomos o con átomos carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, directamente unidos a los átomos de carbono del heterociclo.
  • C07D403/04 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D405/04 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.

PDF original: ES-2548583_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Derivados de quinoxalinona como estimuladores de la secreción de insulina, métodos para su obtención y su uso para el tratamiento de la diabetes.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a determinados derivados de quinoxalinona como estimuladores de la secreción de insulina. La invención también se refiere a la preparación y al uso de estos derivados de quinoxalinona para la profilaxis y/o el tratamiento de la diabetes y patologías relacionadas.

Antecedentes de la invención

La diabetes mellitus de tipo 2 es una de las enfermedades más comunes en el mundo. En 2007 se estimó su prevalencia en el 5,9 % de la población adulta (246 millones de personas) y sigue en aumento. Esta enfermedad es aún más grave dado que podría causar micro y macrocomplicaciones graves, las cuales podrían provocar discapacidad o ser mortales, ya que la diabetes es un factor de riesgo importante para enfermedades cardiovasculares e ictus.

La diabetes de tipo 2 se caracteriza por una hiperglucemia en ayunas y posprandial, consecuencia de dos defectos principales: una resistencia a la insulina a nivel de los tejidos diana y una secreción de insulina alterada a partir de las células beta pancreáticas. Parece que esta última anomalía aparece muy temprano ya que está presente en la etapa de tolerancia a la glucosa alterada (TGA) (Mitrakou y col., N. Engl. J. Med. 326 22-29, 1992). En el estudio prospectivo de la diabetes en Reino Unido (UKPDS, por sus siglas en inglés) se ha observado que ya se ha perdido el 50 % de la función de las células beta cuando se diagnostica la diabetes, lo que sugiere que el deterioro de la función de las células beta puede que empiece 10-12 años antes del diagnóstico de la diabetes (Holman, Diabetes Res. Clin. Pract. 40: S21, 1998 o UKPDS Group, Diabetes 44: 1249-58,1995).

La secreción defectuosa de insulina se debe a un defecto cuantitativo y cualitativo de las células beta, es decir, una masa reducida de células beta y un defecto específico de la liberación de insulina en respuesta a la glucosa, especialmente la primera fase de la secreción, puesto que se conserva la respuesta a secretagogos distintos a glucosa (Pfeifer y col., Am. J. Med. 70: 579-88, 1981). La importancia de restablecer un perfil normal de liberación de insulina en respuesta a la glucosa para mantener el control glucémico dentro de un Intervalo normal se basó en estudios con voluntarios no diabéticos que mostraron que retrasar la primera fase de secreción de Insulina en respuesta a la glucosa provocaba Intolerancia a la glucosa (Calles-Escandon y col., Diabetes 36: 1167-72,1987).

Se sabe que los antldlabétlcos orales disponibles para el tratamiento de pacientes con diabetes de tipo 2, como las sulfonllureas o las gllnldas, Inducen la secreción de Insulina mediante la unión al receptor de sulfonllurea en los canales de K-ATP de las células beta, lo que provoca un aumento de la exocltosls ¡ntracelular de calcio e Insulina. Esta liberación de Insulina, por tanto, es completamente Independiente del nivel de glucosa en plasma y el tratamiento con estas moléculas normalmente Induce una hlperinsulinemia sostenida que podría provocar varios efectos secundarios, como hlpoglucemla grave, aumento de peso corporal y agravamiento del riesgo cardiovascular. Además, la hlperinsulinemia prolongada observada en el tratamiento con sulfonllurea, sin ningún efecto de conservación de la masa de células beta, podría provocar una Insuficiencia secundaria debido a la extenuación de las células beta, otro efecto secundario perjudicial de estos compuestos.

Un nuevo tratamiento de la diabetes de tipo 2 debería restablecer un perfil normal de liberación de Insulina específicamente en respuesta a la glucosa y, a su vez, conservar o aumentar la masa de células beta. Esto se observa con análogos de GLP-1, tales como exenatlda o llraglutlda, aunque estas moléculas son péptldos y deben administrarse por vía parenteral.

Tales características para una nueva molécula pequeña oral constituirían una gran ventaja sobre los demás fármacos antidiabéticos.

Los compuestos de la presente Invención son estimuladores de la secreción de Insulina, útiles para el tratamiento de la diabetes y patologías relacionadas. Reducen los niveles de glucosa en sangre restableciendo la secreción defectuosa de insulina inducida por glucosa en pacientes con diabetes de tipo 2.

En la solicitud de patente EP 995742 se describen Inhibidores de cGMP-PDE, caracterizados por la presencia de un grupo sulfonamida -SO2NHCO-, útiles como hlpoglucémlcos, broncodilatadores, vasodilatadores, Inhibidores de las células de músculo esquelético y efectos antlalérglcos.

En el documento EP 1068190 se describen inhibidores de quinoxalinonas serina proteasas para el tratamiento de trastornos trombóticos.

En el documento US 4.181.724 se describen compuestos quinoxalinona útiles para expandir la luz o las vías respiratorias en mamíferos.

Kalinin AA y col. (Chemistry of Heterocyclic Compounds 2004, 40(11): 1510-1512) se describen espirotiazol[4,2]- y tiazol[3,4-a]-quinoxalinas a base de 3-(alfa-bromometil)- quinoxalin-2-onas y tiourea.

En la entrada de Chemical Abstract Services con número de registro 107290-60-8 se describe el compuesto 1-etil- 3-(2-metilprop¡l)-2(1H)-qulnoxal¡nona.

En el documento WO 2005/112630 se describen derivados quinoxalin-2-ona como agentes protectores de cosecha que son adecuados como protectores de plantas cultivadas o cosechas frente a los efectos fitotóxicos de productos agroquímlcos como plaguicidas, sobre dichas plantas.

En el documento WO 2005/028451 se describen tetrahidroquinoxalinas y sus usos como agonistas del receptor M2 de aceticolina para el tratamiento y/o profilaxis de, en particular, enfermedades cardiovasculares.

En el documento WO 91/05772 se describen nuevos derivados de dihidro-1,2-oxi-2-quinoxalina como agentes broncolíticos para el tratamiento de bronconeumopatías obstructivas crónicas, insuficiencia respiratoria y enfermedades cardiovasculares.

En el documento US 6.348.461 se describen derivados del ácido quinoxalin-carboxílico asimétricamente disustituidos en 6,7 como antagonistas frente a receptores de aminoácidos excitadores como el receptor AMPA.

En el documento WO 2005/067932 se describen derivados (3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2-il-amino)-benzamida como Inhibidores de la glucógeno fosforilasa para el tratamiento de la diabetes y la obesidad.

Resumen de la invención

La presente invención va dirigida a los siguientes derivados de quinoxalinona. Dichos derivados son útiles para el tratamiento de la diabetes y de patologías relacionadas con la misma:

**(Ver fórmula)**

3-(4-clorofenil)-1 -(2,2-difl uoroetil)quinoxalin-2(1 /-/)-ona 3-(4-clorofenll)-1-c¡cloprop¡l-qu¡noxal¡n-2(1/-/)-ona 1 -butil-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-2(1 /-/)-ona 3-(4-fluorofenil)-1 -(2,2,2-trifl uoroetil)quinoxalin-2(1 /-/)-ona 1-etll-6,7-dlfluoro-3-(4-fluorofen¡l)qu¡noxalin-2(1/-/)-ona 1 -etil-6,7-difluoro-3-(4-clororofenil)qu¡ noxali n-2( 1 /-/)-ona 1-clcloprop¡l-3-fen¡lqu¡noxal¡n-2(1/-/)-ona 1-etll-3-furan-2-il-qulnoxal¡n-2(1/-/)-ona 1 -etil-5-fluoro-3-(4-fl uorofenil)qui noxali n-2( 1 /-/)-ona

1-ciclopropil-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-2(1H)-ona

1-butil-3-(4-clorofenil)quinoxalin-2(1H)-ona

3-(4-clorobencil)-1-etil-quinoxalin-2(1H)-ona

3-(4-clorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)quinoxalin-2(1H)-ona

1-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(4-trifluorometilfenil)quinoxalin-2(1H)-ona

1-(2,2-difluoroetil)-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-2(1H)-ona

3-(4-clorofenil)-1-etil-5-fluoroquinoxalin-2(1H)-ona

3-(4-clorofenil)-1-etil-quinoxalin-2(1H)-ona

3-(2-clorofenil)-1-etil-quinoxalin-2(1H)-ona

1-etil-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-2(1H)-ona

1-etil-3-(4-metilfenil)quinoxalin-2(1H)-ona

1-etil-3-(4-fluoro-2-metilfenil)quinoxalin-2(1H)-ona

1-etil-3-(4-cloro-2-metilfenil)quinoxalin-2(1H)-ona

1-etil-3-(4-trifluorometilfenil)quinoxalin-2(1H)-ona

1-etil-3-(4-metanosulfonil-fenil)quinoxalin-2(1H)-ona

3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1-etil-quinoxalin-2(1H)-ona

1-etil-3-(4-etilfenil)quinoxalin-2(1H)-ona

1-etil-3-furan-3-il-quinoxalin-2(1H)-ona

3-(3,4-dimetoxifenil)-1-etil-quinoxalin-2(1H)-ona

ácido 4-(4-etil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2-il)-benzoico

1-etil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-2(1H)-ona

3-(3-clorofenil)-1-etil-quinoxalin-2(1H)-ona

1-etil-3-piridin-3-il-quinoxalin-2(1H)-ona

3-(2,5-difluorofenil)-1-etil-quinoxalin-2(1H)-ona

1-etil-3-(1H-indol-6-il)quinoxalin-2(1H)-ona

1-etil-3-(1H-indol-5-il)quinoxalin-2(1H)-ona

1-etil-3-(4-metilbencil)quinoxalin-2(1H)-ona

... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto seleccionado entre los siguientes compuestos:

3-(4-clorofenil)-1-(2,2-difluoroetil)quinoxalin-2(1H)-ona

3-(4-clorofenil)-1-ciclopropil-quinoxalin-2(1H)-ona

1-butil-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-2(1H)-ona

3-(4-fluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)quinoxalin-2(1H)-ona

1-etil-6,7-difluoro-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-2(1H)-ona

1-etil-6,7-difluoro-3-(4-clororofenil)quinoxalin-2(1H)-ona

1-ciclopropil-3-fenilquinoxalin-2(1H)-ona

1-etil-3-furan-2-il-quinoxalin-2(1H)-ona

1-etil-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-2(1H)-ona

1-ciclopropil-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-2(1H)-ona

1-butil-3-(4-clorofenil)quinoxalin-2(1H)-ona

3-(4-clorobencil)-1-etil-quinoxalin-2(1H)-ona

3-(4-clorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)quinoxalin-2(1H)-ona

1-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(4-trifluorometilfenil)quinoxalin-2(1H)-ona

1-(2,2-difluoroetil)-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-2(1H)-ona

3-(4-clorofenil)-1-etil-5-fluoroquinoxalin-2(1H)-ona

3-(4-clorofenil)-1-etil-quinoxalin-2(1H)-ona

3-(2-clorofenil)-1-etil-quinoxalin-2(1H)-ona

1-etil-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-2(1H)-ona

1-etil-3-(4-metilfenil)quinoxalin-2(1H)-ona

1-etil-3-(4-fluoro-2-metilfenil)quinoxalin-2(1H)-ona

1-etil-3-(4-cloro-2-metilfenil)quinoxalin-2(1H)-ona

1-etil-3-(4-trifluorometilfenil)quinoxalin-2(1H)-ona

1-etil-3-(4-metanosulfonil-fenil)quinoxalin-2(1H)-ona

3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1-etil-quinoxalin-2(1H)-ona

1-etil-3-(4-etilfenil)quinoxalin-2(1H)-ona

1-etil-3-furan-3-il-quinoxalin-2(1H)-ona

3-(3,4-dimetoxifenil)-1-etil-quinoxalin-2(1H)-ona

ácido 4-(4-etil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2-il)-benzoico

1 -etil-3-(1 -metil-1 H-p¡ razol-4-il)quinoxalin-2(1 /-/)-ona

3-(3-clorofen¡l)-1-et¡l-quinoxalin-2(1/-/)-ona

1-etil-3-piridin-3-il-quinoxalin-2(1/-/)-ona

3-(2,5-difluorofenil)-1 -etil-qui noxali n-2( 1 /-/)-ona

1-etil-3-(1H-indol-6-il)quinoxalin-2(1/-/)-ona

1-etil-3-(1H-indol-5-il)quinoxalin-2(1/-/)-ona

1-etil-3-(4-metilbencil)quinoxalin-2(1/-/)-ona

1-etil-3-(4-morfolin-4-ilfenil)quinoxalin-2(1/-/)-ona

3-(2,3-d¡ hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1 -etilquinoxalin-2(1 /-/)-ona

3-(1,3-benzodioxol-5-il)-1 -etilquinoxalin-2(1 /-/)-ona

1 -etil-3-bencilquinoxalin-2(1 /-/)-ona

así como sus formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, epímeros y polimorfos, y sus mezclas, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado entre los siguientes compuestos: 1-c¡clopropil-3-fenilqu¡noxal¡n-2(1H)-ona 1-et¡l-3-(4-fluoro-2-met¡lfenil)quinoxalin-2(1H)-ona 1-et¡l-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-2(1H)-ona 1-et¡l-3-(4-metilfenil)quinoxalin-2(1H)-ona 1-et¡l-3-(4-tr¡fluorometilfenil)quinoxalin-2(1H)-ona 3-(4-clorofen¡l)-1-(2,2-difluoroetil)quinoxalin-2(1H)-ona 3-(4-clorofen¡l)-1-etil-quinoxalin-2(1H)-ona 1-et¡l-3-(4-cloro-2-metilfenil)quinoxalin-2(1H)-ona

así como sus formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, epímeros y polimorfos, y sus mezclas, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

3. Un compuesto como se define en la reivindicación 1, así como sus formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, epímeros y polimorfos, y sus mezclas, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso para la prevención y/o tratamiento de patologías relacionadas con la hiperglucemia.

4. El compuesto según la reivindicación 3, para su uso en la inducción de la secreción de insulina en respuesta a la concentración de glucosa.

5. El compuesto según las reivindicaciones 3 o 4, para su uso en la prevención y/o tratamiento de la diabetes, diabetes de tipo II, patologías relacionadas con enfermedades metabólicas, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, que aumentan debido a la hiperinsulinemia y la hiperglucemia, dislipidemia, obesidad, enfermedades cardiovasculares, que comprenden aterosclerosis, isquemia miocárdica y enfermedades seleccionadas entre complicaciones microvasculares y macrovasculares asociadas con la diabetes, incluyendo dichas complicaciones hipertensión

arterial, aterosclerosis, procesos inflamatorios, microangiopatía, macroangiopatía, retinopatía y neuropatía, así como para su uso en la reducción de la hiperglucemia.

6. Una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto según las reivindicaciones 1 a 2 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.


 

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