Derivado de acilguanidina de anillo nitrogenoso.

Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

**Fórmula**

(donde los símbolos tienen los siguientes significados:**Fórmula**

arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o grupo heterocíclico que contiene nitrógeno monocíclico, Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5: uno de cualquiera de ellos es un átomo de nitrógeno, y los otros son átomos de carbono, en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente oxidado para formar un N-óxido, R1, R2 y R3: cada uno representa independientemente H, alquilo C1-6, halógeno, halógeno-alquilo C1-6, -CN,- NO2, -ORa, S alquilo C-1-6, -O-halógeno-alquilo C1-6, -CO2Ra, -C (O) NRbRc, -SO2-alquilo C1-6 o -alquileno C1-6- ORa,

R4, R5 y R6: cada uno representa independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo, halógeno, halógeno-alquilo C1-6, -CN,-NO2, -ORa, S alquilo C-1-6, -O-halógeno-alquilo C1-6, -CO2Ra, -C (O) NRbRa, -SO2-alquilo C1-6 o - alquileno C1-6-ORa,

Ra, Rb y Rc: representa cada uno independientemente H o alquilo C1-6, y

R7 y R8: representa cada uno independientemente H o alquilo C1-6).

Derivado de acilguanidina de anillo nitrogenoso

Campo de la técnica La presente invención se refiere a productos farmacéuticos, en particular a derivados de acilguanidina de anillo nitrogenoso con acción moduladora del receptor HT5A, útil como agente para tratar o prevenir la demencia, la esquizofrenia y similares.

Técnica anterior

En los últimos años se ha sugerido que el receptor 5-HT5A, que es uno de los subtipos de receptores de serotonina, desempeña un importante papel en la demencia y la esquizofrenia. Por ejemplo, se ha notificado que nuevos 15 comportamientos exploratorios están aumentados en ratones defectivos en el receptor 5-HT5A y la hiperactividad por LSD está inhibida en ratones defectivos en el receptor5-HT5A (Neuron 22, 581 -591, 1999) . A partir de los resultados de análisis de expresión génica, se ha informado de que el receptor 5-HT5A se expresa considerablemente en el cerebro humano y de roedor, y, en el cerebro, se expresa considerablemente en las células piramidales CA1 y CA3 del hipocampo que están relacionadas con la memoria y el lóbulo frontal (corteza cerebral) que está profundamente relacionado con la esquizofrenia (Molecular Brain Research 56, 1-8, 1998) . Además, se ha informado de que el polimorfismo del gen del receptor 5-HT5A se refiere a la esquizofrenia (Neuroreport 11, 2017-2020, 2000; Mol. Psychiatr. 6, 217-219, 2001; Y J. Psychiatr. Res.. 38, 371-376, 2004) . En consecuencia, se sugiere que la regulación de la acción del receptor 5-HT5A la conduce a la mejora de la demencia y la esquizofrenia y son necesarios compuestos con dicha función.

Hasta ahora, se han notificado varios tipos de compuestos que tienen afinidad por un receptor 5-HT5A.

Por ejemplo, se describe que los derivados de acilguanidina bicíclicos representados por la siguiente fórmula general se unen al receptor 5-HT5A, y por lo tanto, se utilizan para el tratamiento de la demencia, la esquizofrenia, y similares (documento patente 1)

[Quim. 1]

(A representa fenilo o similares, R1, R2 y R3 representan cada uno H, alquilo inferior, halógeno, o similar, R7 y R8 representan cada uno H, alquilo inferior, o similar, X representa O, S, o CR9aR9b, R9a y R9b representan cada uno H o similar, la línea de puntos representa un enlace o ausencia, m representa 0, 1 o 2, L1 y L2 representan cada uno un enlace o similar, y R4, R5 y R6 representan cada uno H o similares. . Para obtener más información, consulte la publicación) .

En la publicación, no hay ninguna divulgación en aquellos en los que el grupo de anillo bicíclico tiene un anillo que contiene un átomo de N.

Además, se informa de que los compuestos que tienen una estructura de acilguanidina tricíclica (Documento Patente 2) y compuestos que tienen una estructura en la que el anillo está unido directamente a la guanidina (Documento Patente 3) se unen cada uno al receptor 5-HT5A y se utilizan para el tratamiento de la demencia, la esquizofrenia, y similares.

Además, se describe que los derivados de quinolina representados por la siguiente fórmula general se unen al receptor 5-HT5A, y se utilizan para el tratamiento de la demencia, la esquizofrenia, y similares (documento patente 4) .

[Quim. 2]

(R1representa-C (O) NR ^cCH2-Ar1 o similares, R2 representa -Ar2, -CHRd-Ar2, -CH2CH2O-Ar2, o similares, R3 representa fenilo o piridinilo, que puede estar sustituido, Ar1 y Ar2 representan cada uno arilo o heteroarilo, que pueden estar sustituidos, y Rc y Rd representan cada uno un átomo de hidrógeno o alquilo C1-7. Para obtener más información, consulte la publicación) .

En la publicación, no hay ninguna divulgación en los que tienen acilguanidina como R1.

Hasta ahora, no existe un informe sobre un modulador del receptor 5-HT5A que tiene una estructura en la que la guanidina está unida a un anillo bicíclico que contiene nitrógeno a través de un grupo carbonilo.

Además, los derivados de anillo de naftaleno sustituidos con un grupo acilguanidino se han notificado en el Documento de Patente 5. Este documento se refiere a un derivado de naftilacilguanidina, pero no divulga el derivado de quinolina de la presente invención. Además, la aplicación del compuesto de este documento es un agente antiviral. Documento de Patente 6 y el Documento de Patente 7 se refieren a agentes para tratar o prevenir la demencia, la esquizofrenia, el trastorno bipolar o el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, basado en la acción de modulación del receptor 5HT5A de la serotonina. El documento de patente 8 divulga 2-naftoilguanidinas para uso como productos farmacéuticos antiarrítmicos.

Lista de documentos

Documentos patente Documento de patente 1: Panfleto WO 2009/022633 Documento de patente 2: Panfleto WO 2008/096791

Documento de patente 3: Panfleto WO 2005/082871 Documento de patente 4: Panfleto WO 2009/040290 Documento de patente 5: Panfleto WO 2006/135978 Documento de patente 6: Documento WO 2010/090304 A1 Documento de patente 7: Documento WO 2010/090305 A1

Documento de patente 8: Documento EP 0810206

Sumario de la invención

Problema que ha de resolver la invención El objeto de la presente invención es proporcionar agentes excelentes para el tratamiento o prevención de la demencia, la esquizofrenia, y similares, sobre la base de la acción de modulación del receptor 5-HT5A.

Medios para resolver el problema 45 Los presentes inventores han estudiado extensamente compuestos que tienen acción de modulación del receptor 5-HT5A, y, como resultado, se ha encontrado que los derivados de acilguanidina que tienen la estructura característica en la que la guanidina está unida a un anillo de la quinolina o isoquinolina mediante un grupo carbonilo, y un grupo cíclico está unido al otro anillo, exhiben potentes acciones de modulación del receptor 5-HT5A y excelentes acciones 50 farmacológicas en base a dicha acción de modulación del receptor 5-HT5A, y por lo tanto, pueden ser excelentes agentes para el tratamiento o prevención de la demencia, la esquizofrenia, y similares, completando de este modo la presente invención.

El compuesto de fórmula (I) se caracteriza por la estructura de quinolina o isoquinolina, buen perfil de metabolismo y 55 de seguridad.

Es decir, la presente invención se refiere a compuesto de fórmula (I) o a sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

[Quim. 3]

(donde los símbolos tienen los siguientes significados: [Quim. 4]

arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o grupo heterocíclico que contiene nitrógeno monocíclico,

Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5: uno de cualquiera de ellos es un átomo de nitrógeno, y los otros son átomos de carbono, en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente oxidado para formar un N-óxido,

R1, R2 y R3: cada uno representa independientemente H, alquilo C1-6, halógeno, halógeno-alquilo C1-6, -CN, -NO2, -ORa, S alquilo C-1-6, -O-halógeno-alquilo C1-6, -CO2Ra, -C (O) NRbRc, -SO2-alquilo C1-6 o –alquileno C1-6-ORa, R4, R5 y R6: cada uno representa independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo, halógeno, halógeno-alquilo C16, -CN, -NO2, -ORa, S alquilo C-1-6, -O-halógeno-alquilo C1-6, -CO2Ra, -C (O) NRbRc, -SO2-alquilo C1-6 o –alquileno C1-6-ORa,

Ra, Rb y Rc: representa cada uno independientemente H o alquilo C1-6, y R7 y R8: representa cada uno independientemente H o alquilo C1-6) .

A menos que se indique de otro modo específicamente, en la presente memoria descriptiva, cuando un símbolo en una fórmula química se utiliza en otra fórmula química, los mismos símbolos tienen los mismos significados.

Además, los átomos de Z1 a Z5en la fórmula (I) , que son átomos de carbono y no se unen a cualquiera de R4, R5, y R6están sustituidos con H.

Además, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la fórmula (I) anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, y, por ejemplo, la composición farmacéutica anterior que es un modulador del receptor 5-HT5A. En otro ejemplo, la presente invención se refiere a la composición farmacéutica anterior, que es un agente para prevenir o tratar la demencia, la esquizofrenia, el trastorno bipolar, o el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, y adicionalmente como otro ejemplo, se refiere a la composición farmacéutica anterior que es un agente para prevenir o tratar la demencia o la esquizofrenia.

En otra realización, la presente invención se refiere a moduladores del receptor 5-HT5A de, por ejemplo, agentes para la prevención o el tratamiento de la demencia, la esquizofrenia, el trastorno bipolar, o... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

(donde los símbolos tienen los siguientes significados:

arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o grupo heterocíclico que contiene nitrógeno monocíclico,

Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5: uno de cualquiera de ellos es un átomo de nitrógeno, y los otros son átomos de carbono, en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente oxidado para formar un N-óxido,

R1, R2 y R3: cada uno representa independientemente H, alquilo C1-6, halógeno, halógeno-alquilo C1-6, -CN, -NO2, -ORa, S alquilo C-1-6, -O-halógeno-alquilo C1-6, -CO2Ra, -C (O) NRbRc, -SO2-alquilo C1-6 o –alquileno C1-6-ORa, R4, R5 y R6: cada uno representa independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo, halógeno, halógeno-alquilo C1-6, -CN, -NO2, -ORa, S alquilo C-1-6, -O-halógeno-alquilo C1-6, -CO2Ra, -C (O) NRbRa, -SO2-alquilo C1-6 o –

alquileno C1-6-ORa, Ra, Rb y Rc: representa cada uno independientemente H o alquilo C1-6, y R7 y R8: representa cada uno independientemente H o alquilo C1-6) .

2. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, donde Z1 es un átomo de nitrógeno, Z2, Z3, Z4, y Z5 son átomos de carbono; el grupo de anillo A es un grupo fenilo, piridilo, ciclopropilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo, o pirrolidinilo; R1, R2, y R3son cada uno H, alquilo inferior, halógeno, halógeno-alquilo inferior, -CN, o -ORa; R4, R5, y R6 son cada uno H, alquilo inferior, ciclopropilo, halógeno, halógenoalquilo inferior, -CN, o -C (O) NRbRc; R7y R8 son ambos H.

3. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, donde Z3 es un átomo de nitrógeno, Z1, Z2, Z4, y Z5 son átomos de carbono; el grupo de anillo A es un grupo fenilo, piridilo, ciclopropilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo, o pirrolidinilo; R1, R2, y R3son cada uno H, alquilo inferior, halógeno, halógeno-alquilo inferior, -CN, o -ORa; R4, R5, y R6 son cada uno H, alquilo inferior, ciclopropilo, halógeno, halógenoalquilo inferior, -CN, o -C (O) NRbRc; R7y R8 son ambos H.

4. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, donde Z1es un átomo de nitrógeno, Z2, Z3, Z4, y Z5son átomos de carbono; el grupo de anillo A es un grupo fenilo o piridilo; R1, R2, y R3 son cada uno H, F, Cl, o un grupo -ORa; R4, R5, y R6 son cada uno H, alquilo inferior, F, Cl, o un grupo halógeno-alquilo inferior, y ambos R7 y R8son H.

5. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, donde Z1es un átomo de nitrógeno, Z2, Z4, y Z5son átomos de carbono; el grupo de anillo A es un grupo fenilo o piridilo; R1, R2, y R3 son cada uno H, F, Cl, o un grupo -ORa; R4, R5, y R6 son cada uno H, alquilo inferior, F, Cl, o un grupo halógenoalquilo inferior, y ambos R7 y R8son H.

6. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en:

N- (diaminometilen) -2-metil-4- (2, 4, 6-trifluorofenil) quinolina-6-carboxamida,

1 - ( (2-cloro-6-fluorofenil) -N- (diaminometilen) -4-fluoroisoquinolina-7-carboxamida, N- (diaminometilen) -1 - (2, 6-difluorofenil) -4-fluoroisoquinolina-7-carboxamida, 1 - ( (2-cloro-4-fluorofenil) -N- (diaminometilen) -4-fluoroisoquinolina-7-carboxamida, N- (diaminometilen) -4-metil-1 (2, 4, 6-trifluorofenil) isoquinolina-7-carboxamida, N- (diaminometilen) -2, 3-dimetil-4- (2, 4, 6-trifluorofenil) quinolina-6-carboxamida,

N- (diaminometilen) -1 - (3, 5-difluoropiridin-4-il) -4-fluoroisoquinolina-7-carboxamida, N- (diaminometilen-4-fluoro-1- (2-fluoro-6-metoxifenil) isoquinolina-7-carboxamida, NN- (diaminometilen) -4-fluoro-1- (2-fluorofenil) isoquinolina-7-carboxamida, 1 - ( (2-clorofenil) -N- (diaminometilen) -4-fluoroisoquinolina-7-carboxamida,

4-cloro-N- (diaminometilen) -1 - (2, 6-difluorofenil) isoquinolina-7-carboxamida, 1 - ( (3-cloro-5-fluoropiridin-4-il) -N- (diaminometilen) -4-fluoroisoquinolina-7-carboxamida, N- (diaminometilen) -1 - (2, 6-difluorofenil) -4-metilisoquinolina-7-carboxamida, 1 - ( (3-cloro-5-fluoropiridin-2-il) -N- (diaminometilen) -4-fluoroisoquinolina-7-carboxamida, N- (diaminometilen) -4 - (difluorometil) -1 - (2, 6-difluorofenil) isoquinolina-7-carboxamida,

N- (diaminometilen) -1 - (2-fluorofenil) -4-metilisoquinolina-7-carboxamida, y 4-cloro-N- (diaminometilen) -1 - (2, 4-difluorofenil) isoquinolina-7-carboxamida.

7. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo la reivindicación 1 o 6, que es:

8. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, que es un inhibidor del receptor 5-HT5A.

10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, que es un agente para prevenir o tratar la demencia, la esquizofrenia, el trastorno bipolar, o trastorno de hiperactividad con déficit de atención.

11. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en la prevención o el tratamiento de la demencia, la esquizofrenia, el trastorno bipolar, o trastorno de hiperactividad con déficit de atención.

12. Uso del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un agente para la prevención o el tratamiento de la demencia, la esquizofrenia, el trastorno bipolar, o trastorno de hiperactividad con déficit de atención.

13. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 para uso en un procedimiento para prevenir o tratar la demencia, la esquizofrenia, el trastorno bipolar, o trastorno de hiperactividad con déficit de atención, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente.