Formas cristalinas de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-3- quinolincarbonitrilo y procedimientos de preparación de las mismas.

Una Forma I cristalina aislada de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolincarbonitrilo monohidrato que tiene un patrón de difracción de rayos X,

en el que todos losángulos 2θ (°) de picos significativos están en aproximadamente: 9,19, 11,48, 14,32, 22,33 y 25,84.

Formas cristalinas de 4-[ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino]-6-metoxi-7-[3- (4-metil-1-piperazinil) propoxi]-3- quinolincarbonitrilo y procedimientos de preparación de las mismas Antecedentes de la invención Campo de la invención La presente invención se refiere a una forma cristalina I de 4-[ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino]-6-metoxi-7-[3 (- 4-metil-1-piperanil) propoxi]-3-quinolincarbonitrilo, a procedimientos de preparación de esta forma y a composiciones farmacéuticas que contiene esta forma. Esta forma es útil en el tratamiento de cánceres, particularmente cáncer pancreático y de próstata.

Técnica anterior relacionada Los derivados de 3-cianoquinolina han mostrado que tienen actividad antitumoral, que puede hacerles útiles como quimioagentes en el tratamiento de diversos cánceres, incluyendo cáncer pancreático, melanoma, cáncer linfático, tumores paratiroideos, esófago de Barrett, carcinomas esofágicos, tumores de cabeza y cuello, cáncer de ovario, cáncer de pecho, tumores epidérmicos, cánceres de órganos principales, tales como riñón, vejiga, laringe, estómago y pulmón, pólipos colónicos y cáncer colorrectal y cáncer de próstata.

En las siguientes patentes de Estados Unidos, se describen derivados de 3-cianoquinolina y se muestra que poseen actividad antitumoral: Nº 6.002.008; 6.432.979; y 6.617.333.

Continúa existiendo la necesidad de formas de 4-[ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino]-6-metoxi-7-[3- (4-metil1-piperazinil) propoxi]-3-quinolincarbonitrilo que sean más estables, pero que todavía posean un grado alto de solubilidad.

Breve sumario de la invención La invención está dirigida a un polimorfo de Forma I aislada de 4-[ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino]-6-metoxi-7-[3- (4metil-1-piperazinil) propoxi]-3-quinolincarbonitrilo cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos-X como se muestra en la Figura 1 y la Figura 11. El polimorfo es un monohidrato (Forma I) que tiene un patrón de difracción de patrón de rayos, en el que todos los ángulos 28 (º) de picos significativos están en aproximadamente: 9, 19, 11, 48, 14, 32, 22, 33 y 25, 84; o en aproximadamente: 9, 19, 11, 48, 14, 32, 19, 16, 19, 45, 20, 46, 21, 29, 22, 33, 23, 96, 24, 95, 25, 29, 25, 84, 26, 55, 27, 61 y 29, 51.

Otro aspecto de la presente invención es un 4-[ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -6-metoxi-7-[3- (4-metil-1-piperazinil) propoxi]-3-quinolincarbonitrilo monohidrato cristalino (Forma I) que tiene una temperatura de transición a líquido de 109 ºC a 115 ºC.

La invención también está dirigida a composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de la Forma cristalina I de 4-[ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -6-metoxi-7-[3- (4-metil-1-piperazinil) propoxi]-3quinolincarbonitrilo, que tiene un patrón de difracción de rayos X sustancialmente como se muestra en las Figs. 1 y 11 como Patrones A, en las que está presente más del 50 % en peso de la Forma cristalina I 4-[ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino]-6-metoxi-7-[3- (4-metil-1-piperazinil) propoxi]-3-quinolincarbonitrilo.

La presente invención también está dirigida a procedimientos de preparación de 4-[ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino]-6-metoxi-7-[3- (4-metil-1-piperazinil) propoxi]-3-quinolincarbonitrilo monohidrato de Forma cristalina I. Un procedimiento de preparación de 4-[ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino]-6-metoxi-7-[3- (4-metil-1-piperazinil) propoxi] -3-quinolincarbonitrilo monohidrato (Forma I) comprende la etapa de tratar 4-[ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino]-6-metoxi- 7-[3- (4-metil-1-piperazinil) propoxi]-3-quinolincarbonitrilo anhidro, conocido en el presente documento como Forma V, con agua calentada. Otro procedimiento de preparación 4-[ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino]-6-metoxi-7-[3- (4-metil-1-piperazinil) propoxi]-3-quinolina-carbonitrilo monohidrato (Forma I) comprende la etapa de convertir otros polimorfos de 4-[ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -6-metoxi-7-[3- (4-metil-1-piperazinil) propoxi]-3-quinolincarbonitrilo, que tienen un patrón de difracción de rayos X sustancialmente igual a uno de los Patrones B, C, D y F, como se muestra en las Figs. 1 y 11, por tratamiento con agua. El agua puede estar calentada, o a una temperatura en la que no se aplica ninguna fuente de calor ni de frío, en cuyo caso, el agua podría estar a temperatura ambiente.

Una breve descripción de los dibujos Figura 1. Las exploraciones DRX de cinco polimorfos diferentes de 4-[ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino]-6-metoxi -7-[3- (4-metil-1-piperazinil) propoxi]-3-quinolincarbonitrilo. Figura 2. Una representación dinámica de la isotérmica de adsorción de vapor de la Forma I. Figura 3. Una representación de calorimetría diferencial de barrido y una representación de análisis termogravimétrico de la Forma V después de suspensión en agua durante dos meses y diez días a temperatura ambiente.

Figura 4. Las exploraciones de DRX de la Forma I, Forma V y el hidrato metaestable creado después de que la Forma V se deje suspendida en agua durante dos meses y diez días a temperatura ambiente. Figura 5. La exploración DRX de dos lotes de la Forma II. Figura 6. La exploración DRX de la Forma III. Figura 7. La exploración DRX de la Forma IV. Figura 8. La exploración DRX de la Forma V. Figura 9. Una representación de calorimetría diferencial de barrido y una representación de análisis termogravimético de la Forma I. Figura 10. La exploración DRX de cinco lotes de la Forma I. Figura 11. Las exploraciones DRX de la Forma VI (inferior) , Forma I (superior) , como patrón, y la forma resultante de exponer la Forma VI a agua caliente.

Descripción detallada La presente invención se refiere a la Forma I cristalina aislada de 4-[ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino]-6metoxi-7-[3- (4-metil-1-piperazinil) propoxi]-3-quinolincarbonitrilo. Como se usa en la presente memoria, el término "aislada" significa que más del 50 % de la Forma I cristalina de 4-[ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -6-metoxi-7-[3- (4-metil-1-piperazinil) propoxi]-3-quinolincarbonitrilo está presente y más preferentemente, está presente al menos del 70 % al 90 % de la Forma I cristalina de 4-[ (2, 4- dicloro-5-metoxifenil) amino] -6-metoxi-7-[3- (4-metil-1-piperazinil) propoxi]-3-quinolincarbonitrilo.

La Forma I es un monohidrato y es más estable que las otras formas polimórficas. Esta da sustancialmente un Patrón A cuando se explora por DRX como se muestra en las Figs. 1 y 10. En general, la Forma I no pierde agua cuando se expone a una humedad relativa del 0 % durante 10 días, o cuando se calentó a 90 ºC durante un total de 100 horas. La Forma I no es higroscópica, puesto que generalmente sólo gana aproximadamente un 0, 52 % de peso cuando se somete a una humedad relativa de aproximadamente el 90 %, como se muestra mediante la representación dinámica de adsorción de vapor en la Fig. 2. La Forma I también posee la temperatura de transición más alta de todas las formas hidratadas.

La Forma II también es una forma monohidratada según se determinó por análisis de Karl Fisher y cuando se exploró por DRX dio sustancialmente un Patrón B que se muestra en las Figs. 1 y 5. La Forma III es un alcoholato monoisopropílico según se determinó por GLC y RMN. La Forma IV es de manera similar un polimorfo hidratado, aunque su estructura no es clara. Cuando se exploraron por DRX, las Formas III y IV, dieron sustancialmente Patrones C y D, como se muestran en las Figs. 6 y 7, respectivamente. La Forma VI es una forma metanolato y da sustancialmente un Patrón F de DRX, como se muestra en la Fig. 11.

Las Formas II, III, IV y la Forma VI pueden transformarse todas en la Forma I por tratamiento con agua, por ejemplo por calentamiento en agua. El agua puede estar a temperatura ambiente. EL agua puede calentarse a al menos aproximadamente 90 ºC, y como máximo, al menos a aproximadamente 95 ºC.

La Forma V es la forma anhidra, que produce sustancialmente un Patrón E en las Figs. 1 y 8, cuando se explora por DRX, y tiene la temperatura de transición más alta de todas las formas polimórficas, es decir, aproximadamente 148 ºC. También se convierte fácilmente en la Forma I por tratamiento con agua calentada. El agua se calienta a al menos aproximadamente 90 ºC, y más preferentemente se calienta a al menos aproximadamente 95 ºC. Además, la Forma V puede convertirse en una Forma II hidratada por tratamiento con agua a temperatura ambiente durante un periodo de 2 meses, según se demostró por calorimetría diferencial de barrido y análisis termogravimétrico en la Fig. 3. Esta forma hidratada es diferente tanto de la Forma I como la V, como se demostró por la exploración DRX en la Fig. 4. Por esta razón, la Forma I se ve como la forma más estable, incluso... [Seguir leyendo]

1. Una Forma I cristalina aislada de 4-[ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino]-6-metoxi-7-[3- (4-metil-1piperazinil) propoxi]-3-quinolincarbonitrilo monohidrato que tiene un patrón de difracción de rayos X, en el que todos los ángulos 28 (°) de picos significativos están en aproximadamente: 9, 19, 11, 48, 14, 32, 22, 33 y 25, 84.

2. La forma cristalina de la reivindicación 1, en la que todos los ángulos 28 (°) de los picos significativos están en aproximadamente: 9, 19, 11, 48, 14, 32, 19, 16, 19, 45, 20, 46, 21, 29, 22, 33, 23, 96, 24, 95, 25, 29, 25, 84, 26, 55, 27, 61 y 29, 51.

3. La forma cristalina de 4-[ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino]-6-metoxi-7-[3- (4-metil-1-piperazinil) propoxi]-3-quinolincarbonitrilo monohidrato de la reivindicación 1, que tiene un patrón de difracción de rayos X, en el que todos los ángulos 28 (°) de los picos significativos están en aproximadamente: 9, 19, 9, 98, 11, 48, 14, 32, 14, 85, 15, 64, 19, 16, 19, 45, 19, 71, 20, 46, 21, 29, 22, 33, 22, 58, 23, 96, 24, 95, 25, 29, 25, 84, 26, 55, 27, 61, 28, 42, 29, 51, 30, 32, 31, 40 y 32, 39.

4. La forma cristalina de 4-[ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino]-6-metoxi-7-[3- (4-metil-1-piperazinil) propoxi]-3-quinolin carbonitrilo monohidrato de la reivindicación 3, que tiene el patrón de rayos X sustancialmente como se muestran en Fig. 1 como Patrón A.

5. Una forma cristalina aislada de 4-[ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino]-6-metoxi-7-[3- (4-metil-1piperazinil) propoxi]-3-quinolincarbonitrilo monohidrato de la reivindicación 1 que tiene una temperatura de transición a líquido de 109 ºC a 115 ºC.

6. La forma cristalina de 4-[ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino]-6-metoxi-7-[3- (4-metil-1- piperazinil) propoxi]-3-quinolin carbonitrilo monohidrato de la reivindicación 5, en la que la temperatura de transición a líquido es aproximadamente 112 ºC.

7. Un procedimiento de preparación de 4-[ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino]-6-metoxi-7-[3- (4-metil-1-piperazinil) propoxi]-3-quinolincarbonitrilo monohidrato (Forma I) de la reivindicación 1 que comprende la etapa de tratar 4-[ (2, 4-dicloro- 5-metoxifenil) amino]-6-metoxi-7-[3- (4-metil-1-piperazinil) propoxi]-3-quinolincarbonitrilo anhídrido con agua calentada.

8. Un procedimiento de preparación de 4-[ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino]-6-metoxi-7-[3- (4-metil-1piperazinil) propoxi]-3-quinolincarbonitrilo monohidrato (Forma I) de la reivindicación 1 que comprende la etapa de convertir polimorfos de 4-