Derivados de pirazol útiles como inhibidores de la aldosterona sintasa.

Un compuesto de fórmula:**Fórmula**

en la que

n es 0, 1 o 2;

m es 1 o 2;

R1 y R2 son seleccionados independientemente entre hidrógeno, -CH3, y -CH2CH3;

R3 es -CN, -F, -Cl, -CH3,-OCH3 o -CF3;

R4 es seleccionado en cada caso independientemente entre -F, -Cl, -Br, -CH3, -OCH3, -CF3 y -CN;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Derivados de pirazol útiles como inhibidores de la aldosterona sintasa

La presente invención se refiere a compuestos y sales útiles para la inhibición de la aldosterona sintasa y composiciones farmacéuticas de los mismos.

La aldosterona sintasa es la enzima limitante de la velocidad de la producción de aldosterona. Los niveles elevados de aldosterona en plasma se han asociado con la enfermedad renal progresiva que conduce a la enfermedad renal crónica. Se ha observado que la infusión de aldosterona en ratas produce fibrosis renal y proteinuria elevada - un marcador de daño renal. Los modelos animales de enfermedad renal han demostrado que los inhibidores de la aldosterona sintasa son útiles para el tratamiento de la enfermedad renal.

Las principales causas de enfermedad renal son la nefropatía diabética y la hipertensión causadas por la diabetes. Los inhibidores de la aldosterona sintasa también han demostrado ser útiles para el tratamiento de la hipertensión resistente particularmente cuando se combina con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) o antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA). Los estudios también han mostrado niveles significativamente elevados de aldosterona en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). Se ha demostrado que el bloqueo de la aldosterona mejora la supervivencia en pacientes con ICC.

Los inhibidores de la aldosterona sintasa se han descrito en, por ejemplo, la patente de los EE.UU. 5.057.521, la publicación de patente de los EE.UU. número US 2007/049616 y la publicación de patente europea número 0 165 904. Los compuestos inhibidores de la aldosterona sintasa tienen el potencial para inhibir también la producción de cortisol, testosterona y/o estradiol. La inhibición del cortisol, la testosterona y/o el estradiol es un efecto secundario no deseado de los inhibidores de la aldosterona sintasa actuales. Por tanto, existe una necesidad de descubrir nuevos inhibidores de la aldosterona sintasa. Además, también existe la necesidad de descubrir nuevos inhibidores de la aldosterona sintasa que inhiban selectivamente la producción de aldosterona en comparación con la inhibición del cortisol, la testosterona y/o la producción de estradiol.

La presente invención proporciona inhibidores de la aldosterona sintasa alternativos. Además, la presente invención proporciona compuestos que pueden inhibir selectivamente la producción de aldosterona en comparación con la producción de cortisol, testosterona y/o estradiol.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula:

en la que

n es 0, 1 o 2; m es 1 o 2;

R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, -CH3, y -CH2CH3;

R3 es -CN, -F, -Cl, -CH3,-OCH3 o -CF3;

R4 en cada caso se selecciona independientemente entre -F, -Cl, -Br, -CH3, -OCH3, -CF3, y -CN; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

La presente invención proporciona un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de la enfermedad renal crónica.

La presente invención también proporciona un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de la nefropatía diabética.

La presente invención proporciona además un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva o hipertensión.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, diluyentes o

excipientes. En una realización particular, la composición comprende además uno o más de otros agentes terapéuticos.

Además, la presente invención también proporciona compuestos de la invención o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para su uso en terapéutica, en particular para el tratamiento de la enfermedad renal crónica, la nefropatía diabética, la insuficiencia cardíaca congestiva o la hipertensión.

Además, la presente invención proporciona compuestos de la invención o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para su uso en el tratamiento de la enfermedad renal crónica. La presente invención también proporciona compuestos de la invención o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para su uso en el tratamiento de la nefropatía diabética. La presente invención proporciona además compuestos de la invención o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva y la hipertensión.

Aún más, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad renal crónica, la nefropatía diabética, la insuficiencia cardíaca congestiva o la hipertensión.

La presente invención también proporciona un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento enfermedad renal crónica que comprende la coadministración de cantidades eficaces de un compuesto de la invención y uno o más de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (inhibidor de la ECA), un antagonista del receptor de angiotensina (ARA) o un antagonista del receptor de mineralocorticoides (RM). Los inhibidores de la ECA incluyen benazepril (comercializado en los EE.UU. como Lotensin®), captopril (comercializado en los EE.UU. como Capoten®), enalapril/enalaprilat (comercializado en los EE.UU. como Vasotec® oral e inyectable), fosinopril (comercializado en los EE.UU. como Monopril®), lisinopril (comercializado en los EE.UU. como Zestril® y Prinivil®), moexipril (comercializado en los EE.UU. como Univasc®), perindopril (comercializado en los EE.UU. como Aceon®), quinapril (comercializado en los EE.UU. como Accupril®), ramipril (comercializado en los EE.UU. como Altace®) y trandolapril (comercializado en los EE.UU. como Mavik®). Los ARA incluyen candesartán (comercializado en los EE.UU. como Atacand®), irbesartán (comercializado en los EE.UU. como Avapro®), olmesartán (comercializado en los EE.UU. como Benicar®), losartán (comercializado en los EE.UU. como Cozaar®), valsartán (comercializado en los EE.UU. como Diovan®), telmisartán (comercializado en los EE.UU. como Micardis®) y eprosartán (comercializado en los EE.UU. como Teveten®). La presente invención proporciona además un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de la diabetes o la hipertensión o la insuficiencia cardíaca congestiva que comprende la coadministración de cantidades eficaces de un compuesto de la Invención y un diurético. Los diuréticos Incluyen torasemida (comercializada en los EE.UU. como Demadex®), furosemlda (comercializada en los EE.UU. como Lasix®), bumetanlda (comercializada en los EE.UU. como Bumex®), ácido etacrínlco (comercializado en los EE.UU. como Demadex®), furosemlda (comercializada en los EE.UU. como Lasix®), bumetanida (comercializada en los EE.UU. como Bumex®), ácido etacrínico (comercializado en los EE.UU. como Edecrin®), torasemida (comercializada en los EE.UU. como Demadex®), amilorida (comercializada en los EE.UU. como Mldamor®), acetazolamida (comercializada en los EE.UU. como Diamox®), pamabrom (comercializado en los EE.UU. como Aqua-Ban®), manltol (comercializado en los EE.UU. como Aridol® u Osmitrol®), trlamtereno (comercializado en los EE.UU. como Dyrenlum®), espironolactona (comercializada en los EE.UU. como Aldactone®), amilorida (comercializada en los EE.UU. como Mldamor®), indapamida (comercializada en los EE.UU. como Lozol®), hidroclorotiazida (comercializada en los EE.UU. como HidroDIURIL®), metolazona (comercializada en los EE.UU. como Zaroxolyn® o Mykrox®), metlclotlazlda (comercializada en los EE.UU. como Aquatensen® o Enduran®), hidroclorotiazida (comercializada en los EE.UU. como Aquazlde H® o Esldrlx® o Microzlde®), clorotiazida (comercializada en los EE.UU. como Dlurll®), bendroflumetiazida (comercializada en los EE.UU. como Naturetin®), politiazida (comercializada en los EE.UU. como Renese®), hidroflumetiazida (comercializada en los EE.UU. como Saluron®) y clortalldona (comercializada en los EE.UU. como Thalltone®).Para obtener una lista completa véase también, por ejemplo, Physician's Desk Reference, Edición 2012, PDR NetWork (2011).

La figura 1 es un espectrograma de un patrón de difracción de rayos X de polvo (RXP) representativo de los hemihidratos de 4-[(4R)-6,6-dimetil-4,5-d¡h¡dro-1H-ciclopenta[c]pirazol-4-¡l]benzon¡trilo.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula:

en la que

n es 0, 1 o 2;

mes 1 o 2; H CH'

R1 y R2 son seleccionados independientemente entre hidrógeno, -CH3, y "on2° 3,

R3 es-CN,-F,-Cl,-CH3-OCH3 o-CF3; ch _cf cn

R4 es seleccionado en cada caso independientemente entre -F, -Cl, -Br, -0113, 3, 3 y

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de la reivindicación 1 de fórmula:

en la que

n es 0, 1 o 2; H.

R1 y R2 son seleccionados independientemente entre hidrógeno, -CH3 y -CH2CH3,

R3 es-CN,-F,-Cl o-CF3; P qn;

R4 es seleccionado en cada caso independientemente entre -F, -Cl, -Br, -Uh3, -o 3 y

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de la reivindicación 1 de fórmula:

R

en la que n es 0 o 1;

R1 y R2 son seleccionados Independientemente entre hidrógeno y -CH3;

R3 es -CN, -Cl, -OCHs o -CH3;

R4 es seleccionado en cada caso independientemente entre -F, -CH3 y -OCH3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 en el que m es 1; R1 y R2 son -CH3; R3 es -CN; n es 0 o 1; R4 es -F, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 o 4 en el que el compuesto es 4-(6,6-dimetil-4,5- dihidro-1 H-ciclopenta[c]pirazol-4-il)benzonitrilo:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto de la reivindicación 5 en el que el compuesto es 4-[(4R)-(6,6-dimetil-4,5-dihidro-1H- ciclopenta[c]pirazol-4-il)]benzonitrilo:

10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

7. Un compuesto de la reivindicación 6 en el que el compuesto es 4-[(4R)-(6,6-dimetil-4,5-dihidro-1H- c¡clopenta[c]p¡razol-4-il)]benzonitrilo:

8. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 o 4 en el que el compuesto es 4-(6,6-dimetil-4,5- d¡h¡dro-1H-c¡clopenta[c]p¡razol-4-il)-3-fluoro-benzonitrilo:

N

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Un compuesto de la reivindicación 8 en el que el compuesto es 4-(6,6-dimetil-4,5-dihidro-1H- ciclopenta[c]pirazol-4-il)-3-fluoro-benzonitrilo:

10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

5 11. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

para su uso en terapia.

12. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de enfermedad renal crónica.

13. Un compuesto de la reivindicación 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el

10 tratamiento de nefropatía diabética.