Derivados de N5-(2-etoxietil)-N3-(2-piridinil)-3,5-piperidinadicarboxamida para uso como inhibidores de renina.

Un compuesto seleccionado de entre los compuestos de la fórmula:

**Fórmula**

Como se representa en la siguiente tabla: **Tabla**

o una sal farmacéuticamente aceptable de ellos, respectivamente.

Derivados de N5- (2-etoxietil) -N3- (2-piridinil) -3, 5-piperidinadicarboxamida para uso como inhibidores de renina.

Compuestos orgánicos La invención se relaciona con compuestos de piperidina sustituidos en 3, 5 de la fórmula II, estos compuestos para el uso en el diagnóstico y tratamiento terapéutico de un animal de sangre caliente, especialmente para el tratamiento 5 de una enfermedad (= desorden) que depende de la actividad de la renina; uso de un compuesto de aquella clase para la preparación de una formulación para el tratamiento de una enfermedad que depende de la actividad de la renina; el uso de un compuesto de aquella clase en el tratamiento de una enfermedad que depende de la actividad de la renina; formulaciones farmacéuticas que incluyen dicho compuesto de piperidina sustituido en 3, 5; un método de tratamiento que incluye la administración de dicho compuesto de piperidina sustituido en 3, 5 y un método para la 10 fabricación de dichos compuestos de piperidina sustituidos en 3, 5.

Fundamento de la invención Hemos descrito recientemente nuevas piperidinas sustituidas en 3, 5 que son útiles como inhibidores de renina (ver WO2007/077005) .

Aunque estos compuestos son adecuados y efectivos para este propósito, existe una necesidad continuada para 15 desarrollar inhibidores de renina con un perfil farmacocinético mejorado adicionalmente, mientras que al mismo tiempo alcancen una buena potencia y perfil de seguridad. En particular, el suministro de inhibidores de renina con biodisponibilidad aumentada es de ventaja terapéutica. La biodisponibilidad es un factor limitante importante de las aplicaciones terapéuticas de compuestos bioactivos. Así, el objetivo de la presente invención fue suministrar nuevos inhibidores potentes de renina con biodisponibilidad aumentada. 20

La presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula II

como se representa en la siguiente tabla:

o una sal farmacéuticamente aceptable de ellos, respectivamente.

Los compuestos de la presente invención exhiben actividad inhibitoria de la enzima natural renina. Así, los compuestos de la formula II pueden ser empleados para el tratamiento (donde este término incluye también 5 profilaxis) de uno o más desórdenes o enfermedades seleccionados especialmente de entre las enfermedades dadas en detalle bajo, especialmente en tanto estas enfermedades puedan ser moduladas (más específicamente influenciadas de manera benéfica) por la inhibición de la renina. Abajo se listan definiciones de varios términos usados para describir los compuestos de la presente invención, así como de su uso y síntesis, materiales de partida y productos intermedios y similares. Éstas definiciones, bien sea por reemplazo de una, más de una o todas las 10 expresiones o símbolos generales usados en la presente divulgación y que generan así realizaciones preferidas de la invención, aplican preferiblemente a los términos como ellas son usadas a través de la especificación, a menos que ellas estén limitadas de otra manera en instancias específicas, bien sea individualmente o como parte de un grupo más grande.

Las sales son especialmente las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de la fórmula II. Ellas pueden 15 ser formadas donde están presentes grupos que forman sales, tales como grupos básicos o ácidos, que pueden existir en forma por lo menos parcialmente disociada, por ejemplo en un rango de pH de 4 a 10 en soluciones acuosas, o que pueden ser aisladas especialmente en forma sólida, especialmente cristalina.

Tales sales están formadas, por ejemplo, como sales de adición ácida, preferiblemente con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de compuestos de la fórmula II con un átomo básico de nitrógeno (por ejemplo imino o amino) , 20 especialmente las sales farmacéuticamente aceptables. Son ácidos inorgánicos adecuados, por ejemplo, ácidos de halógenos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. Son ácidos orgánicos adecuados, por ejemplo, ácidos carboxílicos, ácido fosfónico, ácido sulfónico o ácido sulfámico, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido benzoico, ácido metano- o etano-25 sulfónico, ácido etano-1, 2-disulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 1, 5-naftaleno-

disulfónico, ácido N-ciclohexilsulfámico, ácido N-metil-, N-etil- o N-propil-sulfamico, u otros ácidos orgánicos protónicos, tales como ácido ascórbico.

En la presencia de radicales cargados negativamente, tales como carboxi o sulfonilo, pueden formarse también sales con bases, por ejemplo sales de metal o amonio, tales como sales alcalinas o sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales de amonio con amoníaco o aminas orgánicas 5 adecuadas, tales como monoaminas terciarias, por ejemplo trietilamina o tri (2-hidroxietil) amina, o bases heterocíclicas, por ejemplo N-etil-piperidina o N, N’- dimetilpiperazina.

Cuando en la misma molécula están presentes un grupo básico y un grupo ácido, un compuesto de la fórmula II puede formar también sales internas.

Para propósitos de aislamiento o purificación también es posible usar sales farmacéuticamente inaceptables, por 10 ejemplo picratos o percloratos. Para uso terapéutico, solo se emplean sales farmacéuticamente aceptables o compuestos libres (donde estén incluidos de manera aplicable en preparaciones farmacéuticas) , y por ello éstos son preferidos.

En vista de la relación cercana entre los compuestos en la forma libre y en la forma de sus sales, incluyendo aquellas sales que pueden ser usadas como productos intermedios, por ejemplo en la purificación o identificación de 15 los compuestos o sus sales, cualquier referencia a "compuestos", "materiales de partida" y "productos intermedios" arriba y abajo en este documento, especialmente a los compuesto (s) de la fórmula II o sus precursores, debe ser entendida como referente también a la una o más sales de las mismas o una mezcla de un compuesto libre correspondiente y una o más sales del mismo, cada una de las cuales pretende incluir también cualquier solvato, precursor metabólico tal como éster o amida del compuesto de la fórmula II, o sal de cualquier uno o más de estos, 20 según sea apropiado y conveniente y si no está mencionado de manera explícita en otra forma. Pueden ser obtenibles diferentes formas de cristal y entonces también se incluyen.

Donde se usa la forma plural para compuestos, materiales de partida, productos intermedios, sales, preparaciones farmacéuticas, enfermedades, desórdenes y similares, se pretende que signifique uno (preferido) o más compuesto (s) individuales, sal (es) , preparación farmacéutica (s) , enfermedad (es) , desorden (es) o similares, donde se 25 usa el artículo singular o indefinido ("un", "uno") , se pretende que éste incluya el plural (por ejemplo también isómeros de diferente configuración del mismo compuesto, por ejemplo enantiómeros en racematos o similares) o preferiblemente el singular ("uno") .

Los compuestos de la presente invención pueden tener dos o más centros asimétricos, dependiendo de la elección de los sustituyentes. Las configuraciones absolutas preferidas son como se indica aquí específicamente. Sin 30 embargo la presente invención abarca cualquier posible diastereoisómero, enantiómero o enantiómero geométrico aislado o puro, y mezclas de ellos, por ejemplo mezclas de enantiómeros, tales como racematos.

Como se describe arriba, los compuestos de la presente invención son inhibidores de la actividad de la renina y, así, pueden ser empleados para el tratamiento de hipertensión, aterosclerosis, síndrome coronario inestable, falla cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrosis cardíaca, cardiomiopatía post-infarto, síndrome coronario inestable, 35 disfunción diastólica, enfermedad crónica renal, fibrosis hepática, complicaciones resultantes de diabetes, tales como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de las cavidades coronarias, restenosis posterior a la angioplastia, presión intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal y/o hiperaldosteronismo, y/o discapacidad cognitiva adicional, enfermedad de Alzheimer, demencia, estados de ansiedad y desórdenes cognitivos, y similares, especialmente donde se requiere la inhibición de actividad (especialmente inapropiada) de 40 renina.

Preferiblemente la actividad "inapropiada" de renina se relaciona con un estado de un animal de sangre... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado de entre los compuestos de la fórmula:

Como se representa en la siguiente tabla:

o una sal farmacéuticamente aceptable de ellos, respectivamente.

2. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de él, de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en el diagnóstico o tratamiento terapéutico de un animal de sangre caliente.

3. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de él, de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de hipertensión, aterosclerosis, síndrome coronario inestable, falla cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrosis cardíaca, cardiomiopatía post-infarto, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, 5 enfermedad crónica renal, fibrosis hepática, nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de las cavidades coronarias, restenosis posterior a la angioplastia, presión intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal, hiperaldosteronismo, discapacidad cognitiva adicional, enfermedad de Alzheimer, demencia, estados de ansiedad y desórdenes cognitivos.

4. Una formulación farmacéutica, que incluye un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de él, como se 10 mencionó la reivindicación 1 y por lo menos un material vehículo farmacéuticamente aceptable.